有关生物仿制药的相关讨论.PPTVIP

有关生物仿制药相关讨论 来得时与诺和平、长秀霖的安全性比较 WHO生物仿制药指南 (2010.4.发布) 首先我们来了解仿制药、生物制剂和生物仿制药他们有什么特点及区别。 我们经常说的药物通常是指低分子量药物，即传统药物，是一种化学制剂；所谓的仿制药也指的是对化学制剂的仿制，与专利过期的低分子量药物拥有等效的化学与治疗学特性。 生物制剂则不同，是指使用一种或多种生物技术，如rDNA、控制基因表达、抗体技术生产的药物制剂。对生物制剂而言，没有生物仿制药这一概念，而是称为生物类似物。是指在原研生物制剂保护期过后，参考现有的生物制剂并按照市场授权法规，需要单独申请许可的一类生物药品制剂。 通过以上介绍，不难看出： 传统药物由于拥有精确的化学分子式和分子结构，很容易被精确复制。而生物制剂则难以精确复制，一方面是由于蛋白质本身具有独特的多维结构，其复杂的作用方式目前还无法准确复制；另一方面，作为生物制剂，即使分子式相同，且通过相同的细胞或微生物生产，也可能导致不同的疗效和安全性. 因此，生物制剂不同于传统药物，难以准确复制。 生物制剂为何难以准确复制呢？ 除了之前已经提到的分子量大、复杂的3-维结构等，还在于生物制剂是活的生物体内生产，很容易导致异质性；同生死易引起免疫应答。而且其生产过程非常复杂，生物活性依赖于生产过程的再重现、车间标准以及保持冷链的完整性。更为重要的是目前还难以通过物理化学分析方法和生物分析对生物制剂进行完全定性。以及其他未知的差异。 所以我们可以很确定地说，生物仿制药≠生物原研制剂。 之前，我们一再强调了生物制剂的结构复杂，这也是生物制剂复制难度大的一个重要原因。 那么，生物制剂的结构复杂具体表现在哪里呢？如图中所示，生物制剂拥有独特复杂的4级结构： 其一级结构是通过肽健链接的特殊的氨基酸线性序列；二级结构则是氨基酸链的局部折叠，由氢键维持，形成α螺旋或?折叠结构；三级结构则是由二级结构的球形折叠而成的3维星状，由氢键或双硫健维持；四级结构则由多个三级结构联合构成。除此之外，许多蛋白质还需要经过翻译后的再加工，如糖基化过程。 生物制剂的生产过程是极其复杂的。 是生物制药产品在受控的条件下生产，包括培养基发酵和复杂的纯化步骤。而生物制剂的生产和纯化是一个复杂的过程，主要可分为5个步骤： 第一步需要插入编码目的蛋白的基因，确定合适的宿主细胞，精确的DNA序列和宿主细胞类型是这一步成功的关键。接下来通过反复精细的细胞筛选，建立独一无二的原始细胞库；之后通过复杂的转录和修饰，生产合适的蛋白质；再经多次纯化分析，最终才能获得成型药物，而在分析过程中，就有有超过2000多项的测试。以上任何生产步骤对最终产品的性质都可造成巨大影响。 由于蛋白质对生产条件非常敏感，生产过程中的任何细微变异都会影响药品的完整功能。 任何小的变异，如温度、细胞培养条件，甚至运输和储存的任何细微变化都可能会影响：生物制剂的效能，例如生物活性；选择性；药代动力学和免疫原性，甚至导致完全不同的生物产品。 整个生产过程中，如果不能保持生产条件的恒定，就会形成杂质。任意没有精确重组成目地蛋白的肽段都被称做杂质。杂质的存在，会影响到产品的生物活性，甚至对患者的安全产生影响。 针对生物制剂，不能由理化、生物检测手段检测，只能用临床实验来检测的其中一个特性就是免疫原性。这也是生物仿制药最重要的潜在危害。 什么是免疫原性呢？我们先来看一个案例：来自单纯红细胞再生障碍（PRCA）的教训。 PRCA是多种免疫机制引起幼红细胞系列生成抑制，是重组人肾红细胞生成素的一种致命性不良反应，由重组人肾红细胞生成素导致抗体反应引起。 PRCA在重组人肾红细胞生成素上市10年后爆发，这种由免疫原性导致的致命性的危害对欧洲生物仿制药监管法规产生了重大影响。 免疫原性指的是人体在使用生物技术制剂后产生的抗体反应。 免疫原性是生物技术制剂特有的安全性问题，也生物制剂和生物仿制药最重要的安全问题。所有生物技术制剂都存在诱导抗体反应的潜能，但重要的是生物仿制药的免疫原性并不能在临床前试验和非人体试验中被完全预测，具有很高的隐蔽性，只能通过临床研究进行评估 生物制剂的免疫原性的潜在危害会引起药代动力学的改变，从而导致生物活性增强或降低，临床可能表现为剂量的变化；免疫原性也可能产生中和抗体，使生物制剂丧失生物活性，甚至抑制所有同类产品的疗效，对胰岛素而言可能临床表现为胰岛素抵抗；免疫原性还可导致严重的不良反应，如过敏反应、血清疾病等全身免疫反应，甚至致命的并发症，如之前提到的PRCA。 目前，免疫原性是卫生当局对重组胰岛素生物仿药审批的重点。欧洲和澳大利亚药品管理当局要求重组胰岛素生物仿制药提供12个月的免疫原性数据之后才能进行注册；世界卫生组织 针对重组胰岛素生物仿制药要求提