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2005年临床医学进展回顾 肺癌治疗 广东省人民医院肿瘤中心 广东省肺癌研究所 吴一龙 吴一龙 肿瘤学教授,博士生导师,广东省人民医院副院长、广东省肺癌研究所所长、广东省肿瘤防治中心主任,美国外科学院院士。现任中国抗癌协会常务理事、肺癌专业委员会主任委员、临床肿瘤协作中心副主任委员、信息专业委员会副主任委员、中德医学会理事、中国癌症研究基金会理事、广东省医学会肿瘤学会副主任委员、广东省循证医学科研中心主任,担任《循证医学》杂志主编、《中国肺癌杂志》、《肿瘤防治研究》、《肿瘤研究与临床》杂志副主编,国内十几家中英文杂志编委。国务院特殊津贴享受者,中央保健委员会第三届专家组成员。2004年荣获全国首届“中国医师奖”。 目前以第一负责人承担科研课题6项——国家攻关课题1项、部省级课题4项、市科技局重点科技攻关项目1项。获省部级奖3项,高校奖4项。在国内外核心期刊上发表学术论文200余篇,其中被国际SCI、EI、Medline收录的学术论文10篇。主编《肺癌多学科综合治疗的理论与实践》、《现代肺癌病理与临床》等专著。 2005年,关于肺癌的临床研究,用“多姿多彩”来形容一点也不为过。靶向药物吉非替尼、埃罗替尼(erlotinib)与表皮生长因子受体(EGFR)的关系,靶向抗体与化疗药物联用的新突破,化疗方案的个体化选择,辅助化疗和新辅助化疗新证据的发掘和警示,犹如春潮涌动,昭示肺癌治疗的一个新时期——肺癌个体化治疗时代即将到来。 酪氨酸激酶抑制剂:药物使用的人种差异和遗传差异 哈佛医学院的学者对吉非替尼继发耐药性基因突变的发现,从分子遗传学的角度揭示了癌细胞如何巧妙地规避抗癌药物的杀伤作用。研究者在1例服用吉非替尼取得完全缓解,2年后复发的男性肺腺癌患者的组织活检标本中,发现了EGFR20外显子的继发性点突变T790M,这一突变使苏氨酸(threonine)变成蛋氨酸(methionine),蛋氨酸大的侧链构型阻碍了吉非替尼的结合,于是产生了耐药性。这一发现既使我们明白了酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的耐药机制,也向我们提出了如何克服这种突变所引起的耐药的新课题。 令人感兴趣的是几项与TKI有关的大型临床研究的探索性研究结果。加拿大学者对EGFR与埃罗替尼疗效关系的研究显示,在可评价的197例患者中,EGFR的突变率为23%,其中腺癌患者EGFR突变率为28%,非腺癌患者为16%(P=0.05);男性突变率22%,女性突变率24%;吸烟者突变率21%,非吸烟者31%。EGFR突变、EGFR免疫组化(IHC)表达和EGFR基因扩增量与埃罗替尼的有效率相关,但只有高的EGFR基因扩增量具有统计学意义(P=0.03),IHC阳性肿瘤和高EGFR基因扩增量对生存有影响,但EGFR突变对生存没有影响。研究者认为,EGFR的突变分析不能预测埃罗替尼的疗效。 与埃罗替尼不同的是吉非替尼的IDEAL和INTACT研究。在IDEAL研究中,EGFR的突变率为18%(14/79例),其中57%的突变见于女性患者,86%突变见于腺癌患者。EGFR突变者吉非替尼的有效率为46%,野生型为10%(P=0.005);突变型患者的无进展生存时间也好于野生型,但两者的总生存没有差异。在IDEAL研究中,基因扩增既不能预测有效率,也不能预测生存率。 在INTACT研究中,EGFR的突变率为10.6%,无进展生存和总生存与EGFR突变有关,但与基因扩增无关。有意思的是该研究显示,如果有突变者,化疗+TKI的有效率达72%,而单化疗只有40%,这意味着如果选择有突变的患者,化疗+TKI可能获得更高的有效率。当然,要回答这一问题,必须有关于化疗+TKI和TKI的头对头临床随机对照试验结果。韩国最近报告的一项关于吉非替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅱ期临床研究结果可供参考。该研究共入组55例晚期转移性、从不吸烟的肺腺癌患者,有效率达61.1%,33例有效者中位疗效持续时间为32周,1年生存率76.7%,中位无进展生存期26周,其近期疗效和1年生存率已超过治疗晚期NSCLC的金标准——含铂两药联合化疗方案。 中国大陆也有关于EGFR突变和吉非替尼疗效关系的研究。我们在2005年的美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上报告,在135例NSCLC患者中发现21例EGFR突变,总的突变率为19.3%,男性突变率21.3%,女性突变率26.8%;吸烟者突变率17.3%,非吸烟者30.0%;腺癌者突变率34.1%,非腺癌者5.7%。有突变者吉非替尼的有效率为66.7%,无突变者无一例有效,最好的状况只是稳定。初步结果显示,中国人群EGFR突变与吉非替尼的疗效相关。 Gumerl