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氟维司群：从实验室到商业规模的生产 摘要： 本文描述了氟维司群（在Faslodex中的活性成分）的商业规模生产的发展过程。它合成的关键步骤是有机铜试剂对甾体二烯酮的1,6加成的立体选择性，及接下来铜离子催化的A环的芳构化。本文也概括了处理非结晶性中间体的策略。获得能被接受质量的药物产品关键是取决于限制关键杂质的形成。讨论了这些杂质的来源及阻止或控制它们形成的策略。 引言 氟维司群6是‘Faslodex’的活性成分，是被证明了治疗晚期乳腺癌安全有效的雌激素受体下调剂。将药物设计为油状溶液并且作为长效的肌肉注射给药。它合成的关键步骤是有机铜试剂对甾体二烯酮的1,6加成的立体选择性，及接下来铜离子催化的A环的芳构化。生产出的氟维司群是亚砜旋光异构体，它们本质上具有一样的药理与毒理性质。 本文考虑了几个分子以不同顺序组装的潜在合成路径。19-去甲睾酮，1,1,9-壬二醇，7，及五氟戊醇，10都可以购买的（尽管很贵）并且都可以被假设为任一合成路径的起始原料。生产10的最有可能是从碘代五氟乙烷开始，但是碘代五氟乙烷由于容易挥发（bp13℃）及产生与环境问题有关的含碘化合物造成合成10很难操作。对于最初的生产项目中10的供应是很难有保障的，所以明智的举措是将主要心思放在将这一关键的原料用在最经济的很成路线上并且最晚合成这一步。用来合成克级的氟维司群的合成路径涉及到硅基保护的1-溴-9-羟基壬烷及它对甾体二烯酮的共价加成的制备。 本条路径主要关注的内容是：（a）大规模生产10五氟戊醇的容易性问题，（b）用色谱法纯化几个非结晶性中间体问题，（c）在低温条件下，甾体二烯C7位取代物的合成，产生了以需要的以7α构型为主的产物（异构体比例为1.9:1）。最后产物通过结晶是除非色谱法以外的唯一纯化的方法，幸好出去了不需要的7β-异构体。 最后，建立了10五氟戊醇的生产，并且由于它的生产成本的下降，使其并不是选择合成路径的主要考虑因素。在开始用的甾体原料是目前为止合成路径中所用的最贵原料，所以有必要关心利用这一原料最有效的方法。而通过甾体与有硫侧链的前组装是实现这一目的的好方法，因此减少了从甾体二烯到氟维司群的合成步骤。本文也研究和探讨了在含硫侧链加成到甾体二烯前的第二种合成路径。由于含硫侧链在反应条件下与烷基亚砜的不兼容性，使可供选择的有机铜催化的耦合反应的效果显著下降。第二种合成途径涉及比方法一更少的非结晶性中间体，发现在有机铜加成步骤能得到更大比列的7α与7β异构体比例（2.5:1对1.9:1），并且能显著提高昂贵的甾体原料的利用率。使第二种合成路径选择成为大规模合成的路径。 结果与讨论 第二种合成途径。在发展第二中合成途径中考虑选择硫醇作为取代合适的烷基衍生物的离去基团（例如甲磺酸酯基）来生产硫化物。由于五氟戊醇的相对易挥发性（112℃的沸点）及难闻，所以选择更小挥发性的化合物12 5-甲咪巯基五氟戊烷甲磺酸盐更好。对于要求用含硫侧链的溴代物这种方法发展成为了可供商业化生产途径。这一途径的主要特征是从异硫脲基盐17与甲磺酸五氟戊醇酯11（或一个非孤立的中间体）反应原位形成12。由于其他更简单的方法（如氢溴酸）会产生不能接受水平的副反应，所以结晶状的醇的溴代在三苯基磷与乙腈条件下进行。溴代物14在室温下是液体，它通过刮板式旋转蒸发仪可以得到纯化。 溴代物生产的质量考虑 。1,9-二溴代壬烷 18，二溴代二硫化物 19，延长的含硫侧链溴代物20 是在生产溴代物14过程中最难处理的杂质。（图表4） 在早期的生产过程中不纯的14在形成格式试剂表现出很不稳定，一些批次未能进行下一步的生产。气相色谱分析表明粗产物14包括19这一杂质（大约1% w/w）,发现这些杂质一起阻止了格式试剂的形成。这就要求14必须经过蒸馏纯化。由于在含有少量氧的溶剂中进行反应，二溴代二硫化物19主要来自于12的氧化。19与格式试剂反应形成杂质20，它又进一步参与了下一步的合成，形成了氟维司群中的杂质25.醇16的过度溴化不可避免的产生二溴代物18。18的另一个来源是12在溴化步骤通过三苯基磷的裂解，及随后是产生的5-甲咪巯基五氟戊烷甲磺酸盐的溴化。二溴壬烷自身形成双格式试剂参与到与两分子二烯酮2的1,6加成中，结果产生了药物中相应的甾体二聚物24。 由于在氟维司群中（24和25）在纯化过程中十分不易出去，所以控制18和20的量十分重要。通过适当的毒理研究表明在药物中杂质24与25的含量限分别是0.8%和0.3%（w/w）。 18的另一个来源是14储存过程中的降解。热力学上引起的14的降解很有可能是经过硫原子的分子间烷基化形成锍盐就随后溴原子对他进行进攻形成了几个相应的降解产物（图表5）。这些进一步的溴代物中20的形成速度最快（路径