中有机化学黄皮酰胺的合成.docVIP

（图：黄皮） 中级有机化学实验报告 黄皮酰胺的合成 北京大学化学与分子工程学院 周是一 1000011708 E-mail：iam941@163.com 黄皮酰胺的合成 摘要 本文根据文献资料，使用苯甲醛，氯乙酸甲酯，苯基环氧乙酸为主要原料，完成了黄皮酰胺的前体，3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺（±）的合成。该前体经分离获得的顺式产物可以通过氢化作用合成黄皮酰胺。 关键词 黄皮酰胺，Darzens反应，酯胺缩合，氧化，分子内环合，全合成 一、引言 存在于芸香科植物黄皮叶中的黄皮酰胺经研究表明，能改善多种原因引起的记忆障碍,对学习记忆功能障碍、大鼠在行为学和脑组织病理上有明显的保护作用。[1]本文根据文献资料[2]，通过如下的5步反应，进行了黄皮酰胺前体——3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺（±）的合成。 待合成体黄皮酰胺的结构[2]： Figure 1：黄皮酰胺的结构 二、实验概述，反应机理与讨论 2.1 实验概述 Hartwig等曾在1994年报道了黄皮酰胺的合成，以酰胺1，2位和C4，C5的连接键为主导：得到以下合成路线[3]： Scheme 1：Hartwig的黄皮酰胺合成路线 反应从肉桂酸酯开始共10步，产率约5.7-6.4%。[3] 饶尔昌等人在Hartwig的工作基础上，给出如下合成路线： Scheme 2：饶尔昌等人的黄皮酰胺合成路线 反应共5步，文献报告收率为约14%。 本文以饶尔昌等人的工作为基础，进行些许改进，完成了黄皮酰胺前体——3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺的合成，其顺式结构经NaBH4氢化之后可得到产物黄皮酰胺[2]。 本文中所用的试剂均为分析纯，由北京大学化学与分子工程学院基础有机实验室提供。 本实验中，每一步使用的都是自己上一步得到的产品。 2.2 Darzen反应合成β-苯基缩水甘油酸甲酯 本实验中，采取Darzen反应进行三元环氧化物的合成，一方面是因为Darzen反应相对条件比较温和（碱性，低温），另一方面因为采用烯烃氧化等方式来获得环氧化物，反应的立体选择性较低。 2.2.1 Darzen反应的方程式及其机理 本实验采取苯甲醛与氯乙酸甲酯在无水甲醇、甲醇钠的作用下，通过Darzen反应制备β-苯基缩水甘油酸甲酯，反应方程式和机理如下： （1）反应方程式： Figure 2：Darzen反应合成β-苯基缩水甘油酸甲酯的反应方程式 （2）反应机理： Figure 3：Darzen反应合成β-苯基缩水甘油酸甲酯的反应机理 2.2.2 Darzen反应的条件控制 反应所使用的甲醇及苯甲醛都需要用无水甲醇和苯甲醛再次蒸馏得到，保证反应的严格无水。 若体系中存在水，则产生的OH-会对产物酯基中的羰基碳亲核进攻，导致以下反应： Figure 4：水对Darzen反应的干扰 不仅仅是OH-，OCH3-等碱都会对酯羰基进行亲核进攻，而采用甲醇/甲醇钠作为溶剂进行反应，可以保证产物不受此反应的干扰。若使用其他碱或其他溶剂（如乙醇钠/乙醇），则会产生β-苯基缩水甘油酸乙酯等混合物。 实验中由于甲醇钠不易保存，易发生水解等特点，故直接将钠加入甲醇中制备甲醇钠的甲醇溶液。 苯甲醛如果不蒸馏彻底或是放置过长，会使得醛基被空气中的氧气氧化为羧基，即混有少量苯甲酸。而我们的产品在放置一周之后都或多或少的出现了一些黄色。实验室黄山同学对苯甲醛中混有苯甲酸的情况进行了探究，他的实验中通过控制苯甲醛与苯甲酸比例，得出了一些结论。他的实验结果表明，醛酸比例增加时，产物的量逐渐减少（即产率下降），并产生黄色。 而又由于之后需要对苯甲醛进行分离，因此可以初步猜想，苯甲酸的存在是体系呈黄色的主要原因。 根据黄山同学的初步猜想，体系内将发生如图的开环-关环平衡： Figure 5：体系中的开环-关环平衡 由于加入的甲氧基的量为当量，体系中存在较多的甲氧基离子，会导致体系中产生相当量的开环产物。而苯甲酸的量会对甲氧基离子的量产生影响，进而影响反应体系。由于笔者并未对此进行进一步探究，故不再赘述。 2.2.3 Darzen反应的立体化学 分析Darzen反应的关环步骤，我们可以观察到如下过程： Figure 6：Darzen反应中的理论产物 反应共生成2个手性中心，共产生4个立体异构体。 但是，本实验并未添加任何手性催化剂，而我们从产物的结构得知，只有trans构型的产物才能最终合成目标产物黄皮酰胺。 该问题可由下图的机理来解释。 以D和C两种结构为例： Figure 7.Darzen反应的立体选择性 如