最后版 杀微生物剂道环的研究进展1.doc

杀微生物剂阴道环的研究进展 李春晓综述1，2，宁美英审校1 1. 国家人口计生委科学技术研究所，北京 100081；2. 北京协和医学院研究生院 长效激素缓控释阴道环给药系统在治疗女性绝经期症状和避孕方面取得了较为显著的成效，目前的研究致力于运用类似的给药系统以实现对杀微生物剂[1-3]的控释。本文综述了阴道环控释技术的发展和目前存在的不同类型的阴道环给药系统，以及杀微生物剂阴道环给药系统的发展状况。 1 阴道环的发明 20世纪60年代Judah Folkman发现，当动静脉分流器的硅橡胶管路外侧暴露于麻醉气体中时，能够使兔进入睡眠状态，于是他最早提出了药物在聚合物材料中能控制物质释放的概念[4]。基于气体分子透过硅橡胶的能力，人们猜测固体药物混合到硅橡胶（或者其他高分子弹性体）后能够植入人体作为药物的控释递送系统[5,6]。第一批商品化的两个药物控释递送系统是：Alzas Ocusert?（用于治疗青光眼的眼科植入剂，能够以恒定速度释放毛果芸香碱）和 Progestasert?（宫内植入剂，能够以恒定速度释放孕酮）。二者均是以热塑型聚乙烯—醋酸乙烯酯（PEVA）为材料制成的储库型装置。第一个商品化的硅橡胶控释给药系统是美国人口委员会开发的皮埋避孕制剂Norplant?，1983年在芬兰批准应用，并于1991年在美国上市。Norplant?是Folkman最初想法的直接外延，它能够实现有效避孕长达5年之久。1970年UpJohn公司在美国注册的一项专利中描述道：“一种改良的弹性环状装置可以放置到阴道中并能在阴道中停留……其含有有效剂量的治疗药物能从药物透过性的聚合物材料中渗透”（图1A）[7]。药物释放型阴道环概念的首次提出引发了20世纪70(80年代阴道环研究的热潮，主要集中于对避孕和激素替代治疗的研究，与此同时还诞生了多种多样的阴道环设计。世界卫生组织处在了这一研究领域的最前沿，其研究目的是发展硅橡胶弹性体甾体避孕环以控制人口的迅速增长。 2. 阴道环释药系统的概况 阴道环是一种柔韧有弹性的、环形的，以硅橡胶弹性体或热塑性塑料为材质的装置，能够向阴道中长期缓慢或恒速地释放药物，从而起到全身或局部作用。妇女可以自行取放阴道环，并通常将其放置于靠近宫颈的阴道上1/3部分。尽管临床上对于阴道环的准确放置位置通常并不精确，但对于部分妇女而言放置位置与舒适度具有一定关系。 (A) 1970年美国的一项专利中首次描述了一种覆盖式的金属弹簧环。(B) 固体微粉化药物均匀分散的基质型阴道环。(C) 全长的储库型/核芯型阴道环，载药核心由一层非医用级的速率控释膜包裹。(D) 多段核芯型阴道环，每个核芯含有不同的药物。(E) 插入型核芯阴道环，在封闭末端之前载药核芯插入预制环体中。(F) 三明治或壳型阴道环，载药层夹在非医用级的聚合物核芯和外部的非医用级的速率控释膜之间。 图1 典型的阴道环设计 最简单的阴道环设计是固体药物颗粒（通常以微粒化的形态）分散到整个聚合物基质中。药物在 “均质型”或“基质型”环中的释放量是由渗透机制决定的，药物的释放速率取决于：①药物在聚合物中的溶解度；②溶剂化的药物透过聚合物扩散的能力；③装置中的载药量；④环的表面积。 “三明治”和“核芯”阴道环设计（也分别被称为“壳型”和“储库型”）使药物在使用期间每天具有恒定的释放速率，并符合“零级”释放动力学。三明治结构（图1F）是由非医用级的核芯和外膜，以及处在两者之间较窄的载药聚合物层构成。药层的位置接近于表面，保证了那些在聚合物材料中扩散能力差的药物能够有效的递送。核芯型阴道环是由一个或多个含药的核心以及包裹在外面不含药的聚合物膜构成（图1C-E）。一些不同长度的独立载药核芯可以合并到同一个核芯环中，从而实现多种活性物质以既定速率独立地释放。核芯型和壳型阴道环的释放速率可以通过改变起到速率控制作用的外膜厚度来进行调整。 在阴道环的制备过程中，材料的选择受到生物相容性、柔韧性以及药物的高渗透率三个因素的限制。商品化的阴道环产品是由硅橡胶（聚二甲硅氧烷聚二甲硅氧烷μg17β-雌二醇达3个月以上，用于治疗局部症状。Femring?(Warner Chilcott英国有限公司拉恩北爱尔兰μg或100μg（取决于药芯的长度）雌二醇的前药雌二醇醋酸酯3个月以上，用于治疗全身或局部症状。两种环均表现出较高的顺应性，并且比雌二醇阴道凝胶更易为妇女接受。一种可供一年使用的避孕环，使用3个星期为一周期，能同时释放15 μg/d炔雌醇和150 μg/d 醋酸烯诺孕酮，目前正处于临床开发阶段。 3.2 杀微生物剂控释系统 首篇关于杀微生物剂阴道环的报道，非离子表面活性剂壬苯醇醚壬苯醇醚壬苯醇醚μg能够有效持续至少1年，理论上可以长达4年。 很多开