线粒体遗传病详解.ppt

第 六 章 ;mitochondria (线粒体)是细胞物质氧化的主要场所和能量供给中心。;1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA;一、线粒体基因组的结构特征 ;一、线粒体基因组的结构特征 ;一、线粒体基因组的结构特征 ; 1、半自主性 : mtDNA能够独立地复制、转录和翻译，但主要大分子复合物和大多数氧化磷酸化酶蛋白亚单位是由核DNA编码，故其功能又受核基因的影响。 ;1、半自主性 2、基因排列紧密 mtDNA没有内含子，排列紧密； mtDNA上基因缺少非翻译区，很多基因没有完整的终止密码，仅以T或TA结尾； 具有基因重叠现象。 ; 1、半自主性 2、基因排列紧密 3、遗传密码和通用密码不完全相同 在线粒体遗传密码中，有4个密码子与核基因的通用密码不同。 ;;1、母系遗传 母亲将她的mtDNA传给她的所有子女，她的女儿又将其mtDNA传给下一代。 ;;1、母系遗传 2、同质性与异质性 同质??(homoplasmy)：同一细胞或同一组织中所有的mtDNA分子都是一致的。 异质性(heteroplasmy)：同一细胞或同一组织中有两种或两种以上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型。 ;;1、母系遗传 2、同质性与异质性 3、阈值效应 突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组织或器官的功能异常，这称为阈值效应。 能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。 ;;1、母系遗传 2、同质性与异质性 3、阈值效应 4、突变率高 mtDNA的突变率比核DNA高10-20倍。;;1、母系遗传 2、同质性与异质性 3、阈值效应 4、突变率高 5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组中 在特定的条件下，核DNA序列和mtDNA序列可以在细胞内游走，从而造成mtDNA对核基因组的插入。 ;1、母系遗传 2、同质性与异质性 3、阈值效应 4、突变率高 5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组中 6、mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间复制分离的瓶颈现象 线粒体数目从100000个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈。如果通过遗传瓶颈留下的线粒体带有一种突变基因,会导致随后形成的组织细胞带有高比例的突变线粒体。;广义的线粒体遗传病：指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷。 狭义线粒体遗传病：指mtDNA突变（自发或遗传）所致的线粒体功能异常。通常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传病。 根据线粒体所处的细胞不同可将mtDNA突变分为体细胞突变和生殖细胞突变。 ;① mtDNA编码基因的点突变: 这些突变主要与脑、脊髓及神经性疾病有关，通常为母系遗传。 ② mtDNA的大片段缺失和重复: 这类突变存在于许多神经肌肉性疾病及一些退化性疾病、肾病和肝病中，甚至衰老也与之有关。 ③ mtDNA数量的减少: 见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例。 ;（一）Leber遗传性视神经病 Leber遗传性视神经病（LHON）是以德国眼科医师Theodor Leber的名字命名的。该病是人类发现的第一种母系遗传的疾病。 本病起病为急性或亚急性眼球后神经炎，导致双侧视神经萎缩和大片中心暗点而突然丧失视力，周围视力通常无损害。 ;;现已发现mtDNA上许多位点的突变与LHON有关。约50% LHON病例存在mtDNA第11778位点的G转换成了A，使NADH脱氢酶亚单位4（ND4）蛋白质中第340位精氨酸变成了组氨酸，从而影响了线粒体能量的产生。 除此之外有10多个点突变存在于该病中，他们分布于ND1、ND2、ND3、ND4、ND6、细胞色素C基因位点内。 ;（一）Leber遗传性视神经病 （二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 mtDNA12SrRNA基因1555位点A→G的突变与这类耳聋有关，随后国内外的一些研究证实该突变导致机体对氨基糖甙类抗生素感性升高。 AAID的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。耳聋基因携带者仅在接触氨基甙类抗生素后才出现听力下降。 ;（一）Leber遗传性视神经病 （二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 （三）MELAS综合征 MELAS综合征又称为线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合征。 本病系母系遗传，但散发患者多见。 特征性病理变化：在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体集聚。 ;;;（一）Leber遗传性视神经病 （二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 （三）MELAS综合征 （四）MERRF综合征 又称为肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病,是一种线粒体肌病，它除了具有破碎的肌红