治疗糖尿病并发症的物及其它正在开发的抗糖尿病新药.doc

治疗糖尿病并发症的药物及其它正在开发的抗糖尿病新药 Zenarestat能增加神经纤维密度及生长速度，并剂量依赖性地减少山梨醇的生成。Zopolrestat是首例用于治疗肾性高血压的药物，研究表明这类化合物能降低糖尿病大鼠的肾表层皮质血流量从而改善肾性高血压并阻止其向糖尿病肾病发展，这些都说明Zopolrestat对糖尿病并发症有很高的治疗价值。在期临床试验中，AS23201未发现任何特殊不良反应。目前，AS23201用于糖尿病外周神经疾病正处期临床试验的初期阶段。研究表明，该药是一种新型、强效、安全的ARI，能够完全、持续的抑制糖尿病病人体内多元醇通路的激活，因此，它有望成为治疗糖尿病神经疾病的有效药物。 强效、安全的ARI，能够完全、持续的抑制糖尿病病人体内多元醇通路的激活，因此，它有望成为治疗糖尿病神经疾病的有效药物。 （二）糖基化终产物抑制剂 众所周知，体内高血糖时，葡萄糖与组织细胞中蛋白质的游离氨基或脂质发生交联反应，使蛋白质发生不可逆变化，最后形成糖基化终产物（AGE）。糖尿病病人体内各组织的AGE含量升高，一方面使组织产生生物化学变化，影响巨噬细胞、内皮细胞和肾小球细胞的基因表达，引起多种并发症；另一方面，AGE在组织中的聚集会诱导交联及氧自由基的产生；且AGE与细胞上AGE受体的结合将使细胞长时间激活，从而加剧氧化应激反应。在正常人体的衰老过程中也存在AGE的形成，但在糖尿病病理状态下，底物葡萄糖的增加以及氧化应激反应的加剧使AGE的生成显著加速。美国Alteon公司率先开发了氨基胍（aminoguanidine），其商品名为匹马吉定（Pimagedine），它是一种亲核肼类化合物，主要与糖基化反应中间产物3-脱氧葡萄糖醛酮反应，从而抑制AGE的形成，并阻断AGE之间的交联作用。研究表明，氨基胍能预防糖尿病引起的外周小动脉顺应性下降及动脉壁平滑肌生成受损等血管并发症、能明显抑制红细胞变形、具肾功能保护作用、延缓糖尿病视网膜病变的进程、降低血脂水平。目前尚处于临床研究阶段的AGE抑制剂还有ALT-946、ALT-942、ALT-486等。 三）抗氧剂 大量研究表明，氧化应激反应是糖尿病并发症的重要致病因素之一。氧化应激反应是指在自由基生成系统亢进或抗氧化保护机能下降的情况下体内活性氧的增多。超氧阴离子清除剂，包括超氧化物歧化酶及其与过氧化氢酶的结合物的短期使用可降低不同动物模型的糖尿病血管并发症。临床上，普罗布考、N-乙酰半胱氨酸、维生素E及维生素C的长期应用可延缓糖尿病并发症的进程。普罗布考的强抗氧化作用在抗氧剂中占首位，约是维生素E的56倍。据报道，普罗布考能降低活性氧的浓度，增加眼部过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化酶的活性，从而抑制白内障的形成。维生素E也可通过抑制超氧阴离子的产生而减缓氧化应激反应，改善多种糖尿病并发症病人的脏器功能。 四）血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）为一线抗高血压药，近年来发现它还具有防治糖尿病肾病的作用。临床上给伴有高血压的糖尿病病人口服卡托普利或依那普利，除病人的血压得到控制外，肾功能也得到了恢复，同时蛋白尿减少。卡托普利是第一个口服有效的ACEI，也是当前美国FDA唯一批准用于治疗糖尿病肾病的ACEI，英国还批准其用于预防动脉粥样硬化与糖尿病早期蛋白尿，大量的临床报道肯定了其对糖尿病所致肾功能减退的疗效；另外，卡托普利含有巯基，具自由基清除作用，对与自由基有关的心血管损伤有防治作用。据报道，依那普利可提高2型糖尿病病人外周组织对胰岛素的利用，降低外周胰岛素抵抗，改善葡萄糖代谢，对糖尿病肾病的早期损害有直接保护作用。另有报道，ACEI之一培哚普利拉(Perindoprilat)也能抑制糖尿病病人的胰岛素抵抗，减少动脉粥样硬化的危险，对早期糖尿病的肾功能也具有保护作用。它的作用机制除改善肾小球血流外，还与清除自由基，增加红细胞内Na+-K+-ATP酶活力、使细胞内Na+、K+、Ca2+浓度恢复正常有关。 五）生长因子拮抗剂 生长激素/胰岛素样生长因子（GH/IGFS）轴异常，是发生糖尿病肾病的重要原因之一。糖尿病肾病发病各时期肾单位不同部位GH/IGFS系统有不同类型的异常，因此，研究开发生长因子抑制剂或其相应受体阻断剂有可能找到治疗糖尿病肾病的有效药物。但是，生长因子受体阻断后，有可能影响到机体其他代谢过程，包括神经功能，因而开发难度较大，目前开发方向主要放在研究生长因子抑制剂上。使用生长激素释放抑制剂奥曲肽（Octreotide）能抑制肾脏和肾小球肥大并降低蛋白尿，同时血糖控制不受影响，临床上已试用于糖尿病肾病的治疗，收到了良好的效果。给糖尿病肾病患者口服奥曲肽50 μg/d，10～12d后增至300 μg/d，12周后可使肥大的肾脏缩小，肾小球滤过率