作用于细胞信号转导系统药物的选读.pptx

作用于细胞信号转导系统药物的研究 范汝薇 基本定义 细胞通讯（cell communication） 是体内一部分细胞发生信号，另一部分细胞（target cell）接收信 号并将其转变为细胞功能变化的过程。 信号转导 细胞针对对源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称信号转导（signal transduction）。 细胞信号转导方式 ①通过相邻细胞的直接接触 ②通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能 具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质 信号转导的一般步骤 特定的细胞释放信息物质 信息物质经扩散或血循环到达靶细胞 与靶细胞的受体特异性结合 受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统 靶细胞产生生物学效应 细胞内信息物质 定义 第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质 组成 无机离子：如 Ca2+ 脂类衍生物：如DAG、Cer 核苷酸：如cAMP、cGMP 糖类衍生物：如IP3 信号蛋白分子 细胞表面受体 存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。 根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子 通道受体、 G蛋白偶联受体、单跨膜α螺旋受体和 具有鸟嘌呤环化酶活性的受体。 G蛋白偶联受体： G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor, GPCR）又称蛇型受体。 此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个区。 G蛋白的分子结构 G蛋白（guanylate binding protein）即鸟苷酸调节蛋白，是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白，通常由?、?和?三种亚基构成的异三聚体。 有两种构象：非活化型；活化型 其中，?亚基可与GTP或GDP结合，并具有GTPase活性。 膜受体介导的信息传递 cAMP- 蛋白激酶途径 – Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径 cGMP- 蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径 核因子? ?途径 TGF-β途径 Ca2+－依赖性蛋白激酶途径 1. Ca2+－ 磷脂依赖性蛋白激酶途径 组成 胞外信息分子，G蛋白 磷脂酶C(phospholipase C, PLC) 甘油二脂(diacylglycerol, DAG) 三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 ) 蛋白激酶C(protein kinase C, PKC) Ca2+－钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径 ( Ca2+－ CaM激酶途径 ) 组成 受体、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙调蛋白、CaM激酶 钙调蛋白(calmodulin , CaM) 有四个Ca2+结合位点。与Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。 细胞信号转导与新抗肿瘤药物开发 细胞外各种刺激通过相应介质如生长因子 、 细胞 因子等与相应受体结合后 诱发细胞内一系列级联反应,包括膜受体活化 、 蛋白激酶和磷酸酶活化 、 蛋 白分子间特异性结合及转录因子活化等 ,使细胞发生凋亡、分裂或细胞周期停 滞等反应 ,由此构成细胞信号转导系统 。信号转导通路中癌基因和抑癌基因 的突变或过表达, 刺激细胞快速增殖与无限生长或凋亡抑制, 导致肿瘤的发生。 抗肿瘤药物正从传统细胞毒药物 ,向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药物 发展 ,这些药物靶点主要包括细胞信号转导系统、新生血管、 端粒酶 、逆转耐 药等, 抑制这些靶点的主要方法包括小分子抑制剂、模拟肽、单克隆抗体 、 反 义核苷酸等