3药物结构与生物活性课案.ppt

第三章 药物结构与生物活性 Structure- Activity Relationships of Drugs 主要内容 第一节 药物的结构与活性的关系 影响药物到达作用部位的因素 药物-受体的相互作用对药效的影响 第二节 定量构效关系 第三节 计算机辅助药物设计 CADD 药物分类 根据分子水平上的作用方式 结构非特异性药物: 药理作用与化学结构类型的关系较少 主要受药物的理化性质的影响 结构特异性药物: 活性与化学结构的关系密切 作用与体内特定的受体的相互作用有关 区别的本质 第一节 药物的结构与活性的关系 决定药物发挥药效的因素： 药物在作用部位达到有效浓度 药物与受体的作用强度（亲和力） 一、影响药物到达作用部位的因素 药代动力学性质会对药物在受体部位的浓度产生直接影响。 药代动力学性质由药物理化性质决定。 对药效影响较大的主要是 溶解度 分配系数 解离度 1、药物的分配系数 2、药物的解离度 很多药物是弱有机酸和弱有机碱,这些药物在体液中可部分解离 解离形式存在[水溶性的]——易于转运 非解离形式[脂溶性的]——易于吸收 药物发挥作用应有适当的解离度 药物的解离度增加，会使药物的离子浓度上升，未解离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的吸收 离解度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运 2、药物的离解度 弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。 弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱） 碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。 强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物消化道吸收差。 二、药物-受体的相互作用对药效的影响 二、药物-受体的相互作用对药效的影响 二、药物-受体的相互作用对药效的影响 1、药物-受体间相互键合作用 2、药物结构中的基团 3、药物分子的电荷分布对药效的影响 4、立体因素对药效的影响 1、药物和受体之间主要的相互键合作用 范德华力 疏水键 氢键 离子键 偶极-偶极作用 药物-受体作用的化学本质 药物-受体作用的化学本质 2、药物结构中的基团 药效基团（Pharmacophore） 毒性基团（Toxicophore） 药动基团（Kinetophore） 2、药物结构中的基团 3、药物分子的电荷分布对药效的影响 受体是大分子蛋白结构，其电荷分布不均，药物分子亦之 药物的电荷密度分布正好与特定受体相匹配，会使药物与受体相互接近，相互作用增加，药物与受体容易形成复合物而增加活性 苯甲酸酯类局部麻醉药与受体相互作用示意图 4、立体因素对药效的影响 药物的立体因素对药效有较大影响, 主要包括: 光学异构 几何异构 构象异构 （1） 光学异构对活性的影响 具有等同的药理活性和强度（异丙嗪、丙胺卡因） 具有等同的药理活性但强度不同（ L-抗坏血栓） 一个有活性，一个没有活性（L-左旋多巴） 产生相反活性（多巴酚丁胺） 产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇痛、左旋镇咳） （2）几何异构对活性的影响 产生 由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制 几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异 （3）构象异构对活性的影响 药物和受体作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。此时的药物构象成为药效构象 构型、构象有何区别？ 什么是优势构象？ 优势构象=药效构象？ 第二节 定量构效关系 一般的构效关系的研究 (SAR) 根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势 定量构效关系 用数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化 Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) 定量构效关系的建立 在二十世纪六十年代 Hansch和藤田确定了定量地研究构效关系的科学构思和方法 “沙星”类药物的设计研发 定量构效关系使用的参数 试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系 简介 近几十年来，发表的定量关系式已逾千个 在预测等方面均取得了一定的成绩 同源物的生物活性 药物选择性 药物代谢动力学的研究 及了解药物作用机制 三、计算机辅助药物设计 CADD 由经典的定量构效关系发展为三维定量构效关系 设计中浩繁的计算、数据的存储和处理显示、预测等，均由计算机来完成 将药物-受体作用可视化 三、计算机辅助药物设计 CADD 主要方法 1、基于靶点结构的药物设计—直接法 ２、基于配体结构的药物设计—间接法