药品稳定性研究—周立春(上海)2015.10讲述.ppt

制剂的稳定性试验新增内容 一、临用现配的制剂，或多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，应根据具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。 二、制剂的光稳定试验，制剂应完全暴露进行光稳定性试验。必要时，可以直接包装进行试验；如再有必要，可以上市包装进行试验。该试验一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御光照为止。 三、多规格制剂可采用括号法或矩阵法稳定性试验设计；括号法或矩阵法建立的基础是试验点的数据可以代替省略点的数据。 制剂光稳定性判断图 制剂的加速试验和长期试验 （一）制剂的加速试验 （1）条件：40℃，相对湿度75%，放置6 个月 （3）取样时间：1，2，3，6月末 （4）按照稳定性重点考察项目进行检测 （5）若不符合制订的质量标准，条件改为30℃， 相对湿度65%，放置6个月 （二）特殊品种的加速试验 （1）对温度特别敏感的药物：预计只能在冰 箱 (4~8)℃保存 在温度25℃，相对湿度60%放置 6个月 （2）乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片和泡腾颗粒宜采用在温度30℃，相对湿度65%放置 6个月 （3）包装在半渗透性容器中的制剂： 在温度40℃，相对湿度20%放置6个月 半渗透性容器：可防止溶质损失，但能允许溶剂尤其是水通过的容器。要进行失水性研究，以证明其可以放在低相对湿度的环境中。 （三） 制剂的长期试验 （1）条件：25℃，相对湿度60%放置12 个月 （2）取样时间：0，3，6，9，12月 仍需继续考察的：18，24，36个月取样测定 （3）对温度特别敏感的药物：在6℃的条件下放置12个月仍需继续考察的：18，24，36个月取样测定 （四）热循环(冻融)实验 一些特殊的药品在运输或使用过程中因为温度的变化而可能给产品的质量所造成的不利影响。应模拟药品在运输与使用过程中可能碰到的温度条件下循环考察上市包装的药品的稳定性，作为影响因素实验的一部分。 1. 对于温度变化范围在冰点以上的药品，热循环实验应包括三次循环，每次循环应在2~8℃两天，然后在40℃加速条件下考察两天。 2. 对于可能暴露于冰点以下的药品，热循环实验应包括三次循环，每次循环应在-10~-20℃两天，然后在40℃加速条件下考察两天。 3. 对于吸入气雾剂，推荐的热循环实验包括一天内进行三到四次，每次六小时的循环，温度在冰点以下和40℃（75~85%RH）之间，该实验需持续考察六周。  4. 对于冷冻保存的药品，应考察该药在微波炉或热水浴中加速融化时的稳定性，除非说明书中明确禁止如此操作。 例：低温析晶的品种：甘露醇注射液，替硝唑注射液。 稳定性试验的标准 所用的质量标准要求：专属性强、准确、精密、灵敏等。（临床试验、规模生产所用的质量标准应尽量一致） 各项考察指标的可接受标准应符合安全、有效及质量可控的要求。 所用的质量标准均应经过方法验证。 ICH中关于显著性变化的定义 1）含量与初始值相差5%以上，或效价不符合规定。 2)任何降解产物超过认可标准。 3)外观、物理常数、功能试验不符合认可标准。 4）pH值不符合规定。 5）溶出度不符合规定。 指导原则中显著变化的定义 一、原料药：如超出了质量标准的规定，即为质量发生了“显著变化”。 二、制剂：1、含量与初始值相差5%；或用生物或免疫法测定时效价不符合规定； 2、任何降解产物超出货架期标准的规定限度； 3、外观、物理性质、功能性试验（如：颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量）不符合货架期标准的规定。一些物理性质（如：栓剂变软、霜剂熔化）的变化可能会在加速试验条件下出现； 另外，对某些剂型，“显著变化”还包括： 4、pH值不符合规定； 5、12个剂量单位的溶出度不符合规定。 结果的评估 一、稳定性数据表明试验制剂的降解与批次间变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的有效期是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即可。 二、稳定性数据显示试验制剂有降解趋势，且批次间有一定的变异，则需通过统计分析的方法确定其有效期。 质量平衡（Mass balance） 质量平衡是指在充分考虑了分析方法误差的情况下，将含量和降解产物测定值相加与初始值100%的接近程度。 某制剂的加速试验数据 0月 有关物质 含量测定 1月 0.32% 101.6% 2月 0.42% 98.9% 3月 0.48% 97.2% 6月 0.53% 95.4% 稳定性承诺 1、如果递交的资料包含了至少3个生产批次样品的稳定性试验数据，但尚未至有效期，则应承诺继续进行研究直到建议的有效