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本资料由现代中药制药论坛整理;;药品研发与监管理念参考;FDA观察到清洁验证的缺陷;CIP （Clean In Place）在线清洁 COP（Clean Out of Place）离线清洁 Manual 手工清洁 ;清洁验证内容;由 来;重 点;范 围;清洁验证目的;清洁验证的必要性;清洁的含义;目 检;直接表面取样 ;直接表面取样-续;主题内容;清洁验证的四个阶段; 开发阶段 ;选定清洁方法;制定SOP -- 验证的先决条件 参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，以期每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。;制定清洁规程-2;制定清洁规程-3;取样方法验证 检验方法验证 ;棉签取样方法的验证- 1;棉签取样方法的验证- 2：;棉签取样方法的验证：;通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应做回收率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析物确定回收率，回收率通常应不低于95%。 淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。 淋洗法样品可对冲洗液直接检测也可对冲洗液做稀释后检测；无论直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检查，确定是否有颜色差异和异物存在；如果有上述现象发生，可直接判定样品不合格。;取样方法和取样点的确认 ;取样方法和取样点的确认;取样方法和取样点的确认（续）;取样方法和取样点的确认;分析方法的验证;分析方法的验证;分析方法的验证;分析方法的验证;分析方法的验证;限度检查和定量检查时所需验证的参数：;制定验证方案-1;制定验证方案-2;最难清洗物选择;最难清洗物选择示例;最难清洗物选择示例;最难清洗物选择方法：--最难清洗值（DTC）;制定验证方案-3;制定验证方案-4;制定验证方案-5;清洁合格标准-1 ;清洁合格标准-2;清洁合格标准-3;清洁合格标准-4;清洁合格标准-5;清洁合格标准-6;以浓度10mg/kg，即10 ppm为限度的合格标准 营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比较容易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以此作为参照标准 采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应经过适当循环回流。;以最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000为限度的合格标准 MTDD = Minimum treatment daily dosage 一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准 特殊品种有特殊要求，但FDA及国家药监局没有具体规定。;对千分之一的误解;二个品种示例讨论;清洁验证合格标准计算;生物学活性限度-MTDD的 0.1%-图解;计算控制指标;简便计算方法 1 ：;简便计算方法2：;简便计算方法3：;简便计算方法4：;清洁标准中的微生物限度;1.概述 阐述待验证的设备、系统和清洁方法 2.验证人员 3.文件： 设备清洁SOP 清洁程序（二个可能写在一起） 取样方法 分析方法;确定残留参照物 确定合格标准（限度） 取样要求（取样点位置、编号、数量等） 验证结果及综合评估 监控及再验证; 取样方法应根据设备的类型、被取样点 的材料、设备的构型等综合确定 必要时可采用几种不同的取样方法，使 样品有更好的代表性 取样方法应是实用的、易培训的，否则 清洁的状态难以监控;取样方法 最终淋洗水取样（如小针或口服剂的配制罐） 擦拭法取样（如湿法制粒机）;药签擦拭取样示意图;检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵敏度 选择实验室最常使用的检验方法 检验方法和取样方法必须经过验证 合适的取样方法 经验证的检验方法;取样方法验证 通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。 要求：包括取样和检验方法因素在内的综合回收率一般不低于50％。;检验方法验证 专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性范围、回收率试验 一般要求线性范围应达到残留物限度的 50％至150％；代表精密度的RSD≤10％;检验方法 HPLC或类似灵敏方法：计算每ml淋洗水中最大允许残留量或每棉签最大允许残留量 紫外分析法：如以淋洗水为空白作对照 标 准：紫外分析≤0.03 abs 波长范围：210～360nm.;设备清洁验证是指从目检、化学和微生物角度试验并证明设备按规定的 SOP 清洗后，使用该设备生产时，上批产品及清洗过程所带来的污染符合预期标准。 清洁验证需作3批。;验证的实施--多种产品如何清洁;千分之一残留限度的计算举例;千分之一残留限度的计算举例;千分之一残留限度的计算举例;千分之