贝伐珠单抗--从基础到临床讲述.ppt

贝伐珠单抗在CRC中的应用 ——从基础到临床 传统抗肿瘤药物的治疗理念 抗增殖药物的局限性 肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素 什么是VEGF？ VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子 VEGF在肿瘤血管形成和生长中的关键作用 VEGF在许多肿瘤中过度表达 VEGF刺激肿瘤血管形成 VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的 易漏和扭曲 不成熟 抑制VEGF及其受体的策略 安维汀—首个抗血管生成药物 安维汀：靶向精确抑制VEGF 安维汀：抑制VEGF产生的3个效应 抑制VEGF可导致现存微血管结构退化 抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化 抑制VEGF可抑制新血管系统形成 安维汀作用于微环境 临床实践证实：安维汀为多种肿瘤患者带来更长生存获益 结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化 存活血管正常化：利于化疗药物分布 安维汀治疗后，肿瘤内CPT-11浓度增加了 46% 安维汀mCRC一线治疗：AVF2107g研究 安维汀组显著提高缓解率 不论K-RAS状态，安维汀治疗均可显著延长PFS 不论K-RAS状态，安维汀均有OS的获益 不同KRAS状态的缓解率 OS亚组分析 安维汀安全性良好 安维汀mCRC一线治疗：NO16966研究 持续治疗患者PFS更优 PFS（总体和持续治疗患者） 安维汀安全性良好 研究结论 NO16966达到主要研究终点：安维汀联合以奥沙利铂为基础的化 疗方案可显著改善无进展生存期 维持安维汀治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便安维汀与化疗 联合应用至6个月,也显示有统计学差异的PFS获益 安维汀安全性特征与既往研究所报道的一致，胃肠道穿孔少见 安维汀mCRC二线治疗：E3200 研究 * 2003年2月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差） 安维汀组显著延长总生存期 安维汀组显著延长无进展生存期 安维汀联合FOLFOX4显著提高缓解率 安维汀安全性良好 研究结论 与单用FOLFOX4相比，安维汀联合FOLFOX-4可以使已接受过治疗的转移性结直肠癌患者： 总生存期和无进展总生存期显著延长 客观缓解率显著提高 该研究结果支持安维汀联合FOLFOX4成为转移性结直肠癌的二线方案 中国注册研究：ARTIST (BO20696) 主要疗效终点：6个月无进展生存率 次要疗效终点：总生存期 次要疗效终点：客观缓解率 安全性结果：安维汀特别关注不良事件 总 结 安维汀是唯一一个在转移性结直肠癌一线二线治疗中均有显著OS 获益的靶向药物 不论K-RAS状态，安维汀用于mCRC治疗均有生存获益 目前，NCCN指南中化疗联合安维汀是推荐的标准治疗方案，因 此A+方案已成为结直肠癌治疗的基础 谢 谢！ 抑制VEGF可抑制新血管系统形成，VEGF抑制可阻止血管再形成，这是肿瘤进一步生长和微转移灶形成所必需 肿瘤药物治疗的新策略是指Anti-angiogenesis联合抗细胞增殖的策略（简称 A+策略） * 在结直肠癌中VEGF过度表达，研究显示，在腺瘤以及不同Dukes分期的腺癌中，VEGF-A及VEGFR-2的表达均持续高表达，贯穿整个肿瘤的发展过程。VEGF-A的表达更与肿瘤体积相关，肿瘤远处组织中VEGF-A的表达提高，可能促进之后的肿瘤扩散 研究显示，在结直肠癌中，VEGF的过度表达对患者的生存和预后产生负面影响 * 在结直肠癌中，血管生成与疾病进展，癌症复发转移和总生存下降相关 血管生成的重要性引发对抗增殖药物局限性的认识：抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药，尽管抗细胞增殖药物可以杀死肿瘤细胞，但由于周围血管的支持，残存肿瘤细胞仍可获得血供而得以继续生长。同时，异常的肿瘤血管使药物向肿瘤组织内部递送减少，最终导致抗细胞增殖治疗的疗效受限。对肿瘤血管生成的重要性以及对抗增殖药物局限性的认识，使科学家们从肿瘤治疗的全局出发，建立了新的治疗策略。 肿瘤药物治疗的新策略是从全局出发，不仅针对肿瘤细胞，更要针对肿瘤血管生成，全方位地打击肿瘤，最大限度地控制和杀灭肿瘤。这种Anti-angiogenesis联合抗细胞增殖的策略（简称 A+策略）已在国际上成为肿瘤治疗的新核心策略 * 研究也证实了安维汀抑制VEGF的效应，在一项直肠癌患者的I期临床研究中，单剂安维汀注射后显示能显著降低微血管密度 研究也证实了安维汀抑制VEGF的效应，在一项直肠癌患者的I期临床研究中，单剂安维汀注射后显示能显著降低微血管密度，周细胞覆盖增加，组织间压下降(平均降低：从15.4 降至4.8mm Hg)，这提示安维汀能使肿瘤血管正常化。 While e