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復旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所

复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 邹云增 AT1受体激活与阻断机制的新认识 ----------RAS平衡调节 2013年东北心血管病病会议----沈阳 肾素血管紧张素系统(RAS)全貌 AngII 是AT1 受体的激动剂 Inoue Y et al, J Hypertens 1997 AngII激活AT1受体的模式图 - ST 乳鼠心肌细胞 成年鼠心肌细胞 TAC: transverse aorta constriction 压力超负荷 NS: normal saline 生理盐水 ST: Stretch 机械牵张 Zou et al. Nat Cell Biol 2004 机械刺激直接激活AT1受体引起心肌肥厚 ARB - ARB - AT1-HEK293 - AngII - AngII ST - P-ERKs AT1受体是第1个被确认为机械感受器的G蛋白结合受体 机械刺激激活AT1受体的模式图 Y113 Zou Y et al. 投稿中 AT1受体不仅能被AngII化学激活,也能被压力负荷机械激活 1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996 3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 1998 5. Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004 ARB的作用? 细胞外 细胞质 Miura S et al. J Biol Chem 2006 细胞膜 ID4 抗原决定簇 AT1受体内AngII和机械刺激感受位点 不同ARB与AT1受体的结合位点不同 缬沙坦与AT1结合点: AngII的激活位点 缬沙坦与AT1的结合示意图 不同ARB与AT1受体的结合位点不同 奥美沙坦与AT1结合点: AngII和机械牵张激活位点 机械牵张激活 化学激活 奥美沙坦:独特ARB —能同时阻断AT1受体的化学和机械激活 1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996 3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 1998 5. Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004 机械牵张激活 化学激活 奥美沙坦:独特ARB —能同时阻断AT1受体的化学和机械激活 1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996 3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 1998 5. Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004 血管紧张素系统(RAS)全貌 血管紧张素II和血管紧张素-(1-7)的平衡调节 如图所示为RAS受体调节轴: ACE-AngII-AT1 受体和ACE2-Ang-(1-7)-Mas 受体。ACEs在平衡这些轴的活动中发挥关键作用。 AVE 0991, HPβCD/Ang-(1-7), CGEM856和CGEM857是Ang-(1-7)类似物, Mas激动剂和 XNT 是ACE2催化剂 Hypertension. 2010 February ; 55(2): 207–213. ACE2 –Ang(1-7)-MAS轴 —在RAS中扮演心血管保护角色 AngII与Stretch对心肌细胞ACE和ACE2的影响 Unpublished Data 各种ARB对ACE和ACE2的影响比较 Unpublished Data 各种ARB对AngII和Ang1-7的影响比较 Unpublished Data 奥美沙坦增加ACE2和MAS表达,保护心功能 Sukumaran V et al. Mol Cell Endocrinol. 2012; 351(2):208-19 AEC2 MAS AEC2 MAS AT2 OLM ACE2 Ang1-7 Apoptosis DHE GRP78 Zou Y et al. J Cardiovasc Pharmacol 2012 奥美沙坦的作用依赖于Notch1分子 奥美沙坦的降压和心血管保护作用 不同ARB对ACE2,Ang(1-7),ACE,AngII的影响 ACE2 An

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