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復旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所
复旦大学附属中山医院
上海市心血管病研究所
邹云增
AT1受体激活与阻断机制的新认识
----------RAS平衡调节
2013年东北心血管病病会议----沈阳
肾素血管紧张素系统(RAS)全貌
AngII 是AT1 受体的激动剂
Inoue Y et al, J Hypertens 1997
AngII激活AT1受体的模式图
-
ST
乳鼠心肌细胞
成年鼠心肌细胞
TAC: transverse aorta constriction 压力超负荷
NS: normal saline 生理盐水
ST: Stretch 机械牵张
Zou et al. Nat Cell Biol 2004
机械刺激直接激活AT1受体引起心肌肥厚
ARB
-
ARB
-
AT1-HEK293
-
AngII
-
AngII
ST
-
P-ERKs
AT1受体是第1个被确认为机械感受器的G蛋白结合受体
机械刺激激活AT1受体的模式图
Y113
Zou Y et al. 投稿中
AT1受体不仅能被AngII化学激活,也能被压力负荷机械激活
1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996
3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 1998
5. Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004
ARB的作用?
细胞外
细胞质
Miura S et al. J Biol Chem 2006
细胞膜
ID4 抗原决定簇
AT1受体内AngII和机械刺激感受位点
不同ARB与AT1受体的结合位点不同
缬沙坦与AT1结合点:
AngII的激活位点
缬沙坦与AT1的结合示意图
不同ARB与AT1受体的结合位点不同
奥美沙坦与AT1结合点:
AngII和机械牵张激活位点
机械牵张激活
化学激活
奥美沙坦:独特ARB
—能同时阻断AT1受体的化学和机械激活
1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996
3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 1998
5. Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004
机械牵张激活
化学激活
奥美沙坦:独特ARB
—能同时阻断AT1受体的化学和机械激活
1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996
3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 1998
5. Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004
血管紧张素系统(RAS)全貌
血管紧张素II和血管紧张素-(1-7)的平衡调节
如图所示为RAS受体调节轴: ACE-AngII-AT1 受体和ACE2-Ang-(1-7)-Mas 受体。ACEs在平衡这些轴的活动中发挥关键作用。
AVE 0991, HPβCD/Ang-(1-7), CGEM856和CGEM857是Ang-(1-7)类似物, Mas激动剂和 XNT 是ACE2催化剂
Hypertension. 2010 February ; 55(2): 207–213.
ACE2 –Ang(1-7)-MAS轴 —在RAS中扮演心血管保护角色
AngII与Stretch对心肌细胞ACE和ACE2的影响
Unpublished Data
各种ARB对ACE和ACE2的影响比较
Unpublished Data
各种ARB对AngII和Ang1-7的影响比较
Unpublished Data
奥美沙坦增加ACE2和MAS表达,保护心功能
Sukumaran V et al. Mol Cell Endocrinol. 2012; 351(2):208-19
AEC2
MAS
AEC2
MAS
AT2
OLM
ACE2
Ang1-7
Apoptosis
DHE
GRP78
Zou Y et al. J Cardiovasc Pharmacol 2012
奥美沙坦的作用依赖于Notch1分子
奥美沙坦的降压和心血管保护作用
不同ARB对ACE2,Ang(1-7),ACE,AngII的影响
ACE2
An
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