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心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系 上海交通大学医学院附属瑞金医院老年病科 陶婷 临床困惑：药物相互作用 联合用药观念的广泛接受与实践：联合降压、降糖等。 专科医生对非本专业药物的特性了解不深入。 社会老龄化。患者同时罹患多种疾病，服用3种以上药物非常常见。 药物相互作用倍受关注 Manchon追踪了639位老年住院患者，药物相互作用发生率37％。 在1980～1998年的近20年里，FDA将其批准的13种新药从市上撤出。其中5种与代谢性DDI相关(特非那丁，阿司咪唑，西沙比利，米贝拉地尔，西立伐他汀）。 在研发新药阶段即开始药物相互作用研究。欧盟及美国均先后提出相应的指南、草案，使药物相互作用研究工作标准化。 药物相互作用（Drug-Drug Interaction DDI)的定义 某种药物与其它药物或物质同时或先后使用，这些药物之间或药物与其它物质之间相互影响，使药物的药效或药动学情况发生变化，导致药物疗效及药物毒副作用发生改变（增加或减少）。 药物相互作用的种类 理化相互作用 药效学相互作用 药动学相互作用：可发生在吸收、分布、代谢、排泄四个阶段。其中代谢性药物相互作用(Metabolism-Based drug-drug interactions)发生率最高，占药动学相互作用的40％。 药物代谢 第1相反应：即生物转化（biotransformation)。包括氧化，还原、水解等反应。药物分子上引入某些极性基团，增加其水溶性。细胞色素450酶系在其中发挥重要作用。 第2相反应：即结合反应（conjugation)。在第1相反应中引入的极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸等结合形成水溶性复合物，从尿、胆汁排出。 细胞色素450酶系 细胞色素P450酶系（CYP450)叫混和功能氧化酶，是参予肝脏生物转化(第1相反应)的最主要的酶系。又叫肝药酶，单加氧酶。90％以上的药物经其代谢。 主要位于肝脏微粒体上 功能：此酶系统的基本作用是从辅酶II及细胞色素b5获得两个H+，另外接受一个氧分子，其中一个氧原子使药物羟化，另一个氧原子与两个H+结合成水。 人类细胞色素P450家族 细胞色素P450的命名：CYP族/亚族/亚型，CYP3A4 目前已证实人的CYP450家族（18个基因家族，42个亚家族）:CYP1～5、7、8、11、17、19、21、24、26、27、39、46、51 98%药物氧化归功于7种CYP450酶：1A2,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1,3A4。 与心血管药物代谢有关的CYP450酶主要有5种： 1A2,2C9,2C19,2D6,3A4。 药酶活性的调节 药酶诱导剂 药酶抑制剂 病例1（葡萄柚与调脂药） 患者，女，88岁 双下肢肌痛，肌无力3天入院。既往有2－DM 4年，高血压40余年。目前服用拜糖平、代文、拜新同、辛伐他汀（已半年）。近半月每天进食西柚1－2个。 入院检查：BMI 18kg/m2 BP126/80mmHg EKG:ST-T变化。CK 6807IU/L,MYO 3014.6ng/ml,TNI 0.03ng/ml.肾功能正常。 肌酶升高的原因为辛伐他汀所致药物性肌病。 可能机制：辛伐他汀主要经过CYP3A4代谢。葡萄柚汁中的呋喃香豆素衍生物是CYP3A4不可逆的强抑制剂。两者合用导致辛伐他汀代谢障碍，血药浓度升高。 心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系 各种心血管药物主要通过哪种CYP450代谢途径？ 哪些是药酶诱导剂/药酶抑制剂? 心血管药物主要CYP450代谢途径 抗心律失常药@： 奎尼丁－3A4底物，2D6抑制剂 美西律-1A2,2D6底物，1A2抑制剂 心律平-1A2，2D6底物,2D6，3A4抑制剂 胺碘酮-3A4,2C9底物，5种酶(3A4,2D6,2C19,2C9,1A2)广谱抑制 决奈达隆-3A4,2D6底物 调脂药@： 阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀-3A4底物 氟伐他汀-2C9底物，2C9抑制剂 普伐他汀、瑞苏伐他汀-水溶性仅少量经CYP450代谢。 非诺贝特，吉非罗齐-3A4底物 伊折麦布-不经CYP450代谢 心血管药物主要CYP450代谢途径 ACEI/ARB： ACEI类除卡托普利，赖诺普利外，其它药均为需肝脏进行生 物转化的前体药，但与其它药发生由CYP450介导的相互作用 少。 氯沙坦、伊贝沙坦、坎地沙坦-2C9 缬沙坦、替米沙坦不经过CYP450代谢 β受体阻断剂@： 美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛-2D6底物 普奈洛尔-2D6,1A2,2C19底物,1A2,2D6,3A4抑制剂 索他洛尔、阿替洛尔不经过CYP450代谢 心血管药物主要CYP450代