原料申报资料号资料.docVIP

广州蓝韵医药研究有限公司 专注于中药新药临床前研究，保健品研发 PAGE   PAGE 21 目 录  TOC \o 1-1 \h \z \u  HYPERLINK \l _Toc207706703 1. 项目概述  PAGEREF _Toc207706703 \h 2  HYPERLINK \l _Toc207706704 2. 工艺路线  PAGEREF _Toc207706704 \h 2  HYPERLINK \l _Toc207706705 3. 工艺流程图  PAGEREF _Toc207706705 \h 3  HYPERLINK \l _Toc207706706 4. 详细操作步骤  PAGEREF _Toc207706706 \h 4  HYPERLINK \l _Toc207706707 5. 制备工艺小试研究的过程和结果  PAGEREF _Toc207706707 \h 5  HYPERLINK \l _Toc207706708 6. 制备工艺中试研究的过程和结果  PAGEREF _Toc207706708 \h 11  HYPERLINK \l _Toc207706709 7. 制备工艺试生产验证的过程和结果  PAGEREF _Toc207706709 \h 14  HYPERLINK \l _Toc207706710 8. 工艺过程中可能带入到终产品中的杂质（包括有机、无机杂质等）  PAGEREF _Toc207706710 \h 21  HYPERLINK \l _Toc207706711 9. 制备工艺的合理性分析  PAGEREF _Toc207706711 \h 21  HYPERLINK \l _Toc207706712 10. 三废处理  PAGEREF _Toc207706712 \h 21  HYPERLINK \l _Toc207706713 11. 化学原料来源  PAGEREF _Toc207706713 \h 22 右佐匹克隆原料药生产工艺的研究资料及文献资料 项目概述 右佐匹克隆是Sepracor公司研制的吡咯环酮类短效催眠药佐匹克隆的右旋异构体，2004年12月获准在美国上市，主要用于治疗短暂性和慢性失眠症，其长期安全性和有效性已得到证实。2002年中国医药研究开发中心有限公司对右佐匹克隆原料药进行了药品注册申请，受理号（原始编号，批件号2004L00888。2008年我公司从中国医药研究开发中心有限公司引进了该产品，并在未改变原料药制备工艺路线、未改变原辅料、未改变关键工艺参数和过程的前提下，对引进的制备工艺???行了提高工业大生产适应性的小试工艺优化实验，然后又根据小试工艺优化的结果进行了中试工艺验证和放大试生产验证。小试实验、中试验证和试生产验证结果证明，由优化工艺得到的产品其质量是可控的，并具有很好的稳定性和重现性。根据国家食品药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》附件二化学药品注册分类第3项“已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品”的规定，现申报原料药生产。 工艺路线 我们申报生产的合成工艺路线如下： 1. CH2Cl2、CH3CN，10-30℃,；2. 7.4% NaOH、CH2Cl2, 10-30℃；3. CH3CN 重结晶；4. 干燥 工艺流程图 物料 工序 检验 入库 佐匹克隆 二氯甲烷 D(+)-二苯甲酰酒石酸一水物 成盐反应 乙腈 析晶 离心 右佐匹克隆中间体 水 氢氧化钠溶液 解离反应 二氯甲烷 水 后处理 右佐匹克隆粗品溶液 浓缩 乙腈 溶解热滤 水 右佐匹克隆 后处理 内包装 粉碎、过筛 干 燥 外包装 （全检） 注：虚线框内部分为10万级洁净区。 详细操作步骤 4.1 右佐匹克隆中间体的制备（成盐反应） 4.1.1 反应式 佐匹克隆 D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物（DBTA） 右佐匹克隆中间体 4.1.2 制备过程 将二氯甲烷（110.9 kg）投到反应罐中，启动搅拌，再依次加入佐匹克隆（4.4 kg，11.3 mol）、D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物（4.3 kg，11.3 mol），室温下