原料药中的杂质.docVIP

新原料药中的杂质 第  PAGE 13 页 共  NUMPAGES 13 页 新原料药中的杂质 1. 序言 本文件旨在为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册）在注册申请时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本报导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸。放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 新原料药中的杂质分两个方面阐述： . 化学方面：包括对杂质的分类和界定、杂质产生的报告、建立规范以及对分析方法的简要讨论。 . 安全性方面：某些杂质，他们在用于安全性研究和临床研究的新药批次中不存在和（或）实际水平高于那些批次，对这些杂质的界定进行专门指导。杂质的阈值应确定，低于阈值的，则不需要界定。 2. 杂质的分类 杂质可分为下列类型。 . 有机杂质（与工艺和药物有关的） . 无机杂质 . 残留溶剂 有机杂质可能会在新原料药的生产过程和（或）储存期间有所增加。这些杂质可能是确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。它包括： . 起始物 . 副产物 . 中间体 . 降解产物 . 试剂、配位体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。它包括： . 试剂、配位体、催化剂 . 重金属 . 无机盐 . 其他物质（例如：过滤介质、活性炭等） 溶剂是生产过程中使用的有机或无机液体，由于它们一般具有已知毒性，故容易选择控制方法。 不包括在本文件中的杂质为：（1）外源性污染物（不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制）；（2）多晶型（一种新原料药的固态性质）；（3）对映体杂质。 3. 杂质控制和报告的说明 3.1有机杂质 申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行概述。该描述应对合成中的化学反应、由原材料引起的杂质及可能的降解产物进行合理的、科学的评估，这些讨论限制在那些根据化学反应以及相关条件下可能会产生的杂质。 此外，申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行概述，其内容包括对研制期间和模拟上市的所有批次产品的试验结果、以及为界定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行人为降解试验的结果。对模拟上市生产过程的评估将延续到首批产品正式上市。同时应对那些模拟上市的原料批次中的杂质概况和用于研制开发过程的原料批次中的杂质概况进行比较，任何不同之处均应加以讨论。 申报资料中还应对那些在新原料药中实际存在的表观量大于或等于0.1％的杂质（例如：以原料药的响应因子计算）结构特征进行描述。应该注意，在模拟上市生产的批次中，有反复出现的大于或等于0.1％的杂质应予界定；也应同样界定在推荐的放置条件下的稳定性研究中发现的降解产物；当某个杂质无法界定时。申报资料中应包括对该杂质所进行的不成功的试验研究的概述。如果已尝试过鉴定0.l％以下的杂质。那么把这些研究结果也报告进去是很有用的。 通常没有必要对表观量0.1％以下的杂质进行鉴定。然而，对那些含量低于0.1％，可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质，则应力求鉴定他们。在所有情况下，应按照本原则后续章节中的要求来鉴定杂质。尽管常规做法是将0.05％～0.09％的结果修约到最接近的值（例如0.l％），但按照本原则的目的，这些值可不被修约到0.1%，而且这些杂质可以不鉴定。 3.2 无机杂质 无机杂质通常按药典或其他适当的方法来检测和定量。在新药的研制过程中应对遗留在新原料药中的催化剂进行评估。无机杂质在新原料药规范中是否收载应进行讨论、其限度应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。 3.3 溶剂 应对新原料药生产过程中所用溶剂的残留量控制进行讨论。采用具有合适灵敏度的分析方法对原料药中可能出现的任何溶剂加以定量。应采用药典的或其他适当的方法，其限度应该按照药典标准或把剂量、治疗时间、给药方式考虑在内的已知安全性数据来制定。应特别注意对生产过程中使用的有毒溶剂进行定量测定。 4. 分析方法 注册申请应提供书面文件，证明分析方法是经过论证并适用于杂质检测和定量，并对用于研制期间的产品和模拟上市产品的分析方法中存在的不同之处进行讨论。 可用各种技术手段测定有机杂质的含量，这些技术手段包括把杂质的响应值与适当的参比标准品的响应值比较或与药物本身的响应值比较。在分析方法中，用于控制杂质的参比标准品应按照其预期的用途进行定性和定量。可用原料药来估计杂质的量，如果原料药和杂质的响应因子不接近，只要应用了校正因子或测得的杂质量高于实际上的杂质量，该方法仍是可行的。用于