原料药稳定性试验报告L腈化物稳定性试验报告.docVIP

PAGE  PAGE 12 L-腈化物稳定性试验报告 概述 L-腈化物是L-肉碱生产过程中的第一步中间体（第二步中间体：L-肉碱粗品；第三步中间体：L-肉碱潮品），由于L-肉碱生产工艺为间歇操作，即每生产一步中间体，生产完毕并出具合格检测报告后，存入中间体仓库，以备下一步生产投料所需。根据本公司L-肉碱产品的整个生产周期，L-腈化物入库后可能存放的最长时间为4周（约28天）。以此周期为时间依据制定了L-腈化物稳定性试验方案，用于验证L-腈化物在再试验期限内的各项质量指标数据的稳定性，并且能否符合L-腈化物的质量标准，此次稳定性试验的整个周期为28天，具体的稳定性试验方案以ICH药物稳定性指导原则为基础制定，以确保L-腈化化物稳定性试验的可操作性。 二、验证日期 2010年1月13日2010年2月10日 验证方案 样品储存和包装： 考虑到L-腈化物今后的贮藏、使用过程，本次用于稳定性试验的样品批次与最终规模生产所用的L-腈化物的包装和放置条件相同。 储存地点储存温度储存包装中间体仓库室温模拟生产包装，即内包装为聚乙塑料袋，外套编织袋 样品批次选择：此次稳定性试验共抽取三批样品，且抽取样品的批次与最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同 样品批次稳定性试验正常批号回收批号 抽样频率和日期：从2010.1.13起，每隔7天取样一次，共取五次，具体日期为：2010.1.13、2010.1.20、2010.1.27、2010.2.3、2010.2.10，以确保试验次数足以满足L-腈化物的稳定性试验的需要。。 检测项目：根据L-腈化物的质量标准的规定，此次稳定性试验的检测项目共五项，分别为外观、氯含量、熔点、比旋度、干燥失重。这些指标在L-腈化物的储存过程中可能会发生变化，且有可能影响其质量和有效性。 检测项目检测指标检测方法外观黄色粉末目视法氯根≤28%滴定法熔点≥235℃Ch.P 附录VII比旋度-22.0 ~ -28.0°Ch.P 附录VI E干燥失重≤5.0%Ch.P 附录VIII L* 试样来源和抽样：L-腈化物由公司102车间生产，经检测合格后储存于中间体仓库，本次稳定性试验的L-腈化物均取自于该中间体仓库，其抽样方法和抽样量均按照L-腈化物抽样方案进行抽样。抽样完毕后直接进行检测分析，并对检测结果进行登记，保存，作为稳定性数据评估的依据。 稳定性试验数据变化趋势分析及评估 通过对三批L-腈化物的稳定性试验，对其物理、化学方面稳定性资料进行评价，旨在建立未来相似情况下，大规模生产出的L-腈化物是否适用现有的再试验期（28天）。批号间的变化程度是否会影响未来生产的L-腈化物在再试验期内是否仍符合其质量规范。本次试验数据以表格、图解的形式给出，从而对L-腈化物的稳定性数据进行有效的评估。 1）外观评估 批号抽样频率0天7天14天21天28天黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末 批号抽样频率0天7天14天21天28天黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末 批号抽样频率0天7天14天21天28天黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末 评估：三批L-腈化物的外观在整个再试验期内未发生变化，实际目视法鉴别后均为黄色粉末，说明的L-腈化物的物理性质比较稳定。现有的贮存方式和贮存条件对其外观影响不大 2）氯根的稳定性试验数据分析评估 批号抽样频率0天7天14天21天28天氯根（≤28%）21.6%21.7%21.8%22.2%22.0% 评估：通过对趋势图的分析，该批号的氯根稳定性数据变异非常小，从数据上可以明显看出在所制定的再试验期是合理的。 批号抽样频率0天7天14天21天28天氯根（≤28%）21.1%21.0%20.8%21.1%20.9% 评估：通过对趋势图的分析，该批号的氯根稳定性数据变异非常小，从数据上可以明显看出在所制定的再试验期是合理的。 批号抽样频率0天7天14天21天28天氯根（≤28%）20.1%20.2%19.8%19.6%19.9% 评估：通过对趋势图的分析，该批号的氯根稳定性数据变异非常小，从数据上可以明显看出在所制定的再试验期是合理的。 总评估：三批L-腈化物的氯根含量变化在再试验期内的变异较小，且都符合氯根检测标准，从批与批之间来看，氯根含量变化范围较小，总体范围在19.6%～22.2之间，说明在整个再试验期内，现有的贮存方式和贮存条件对氯根影响不大。 3）熔