七癌变的分子遗传学.PPTVIP

第六章 癌变的分子遗传学;负调节失控，体细胞的增殖动力学就发生改变，导致癌变形成肿瘤。 肿瘤细胞最突出的特征就是恶性增殖。正负调控相关基因及作用机理的研究大体上属于癌基因和抑癌基因的领域。 肿瘤细胞恢复并活化了胚胎细胞特有的基因及功能，并能传递给子细胞，因此肿瘤或癌变的形成属于发育的分子遗传学范畴;癌基因;癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基因表达调控及细胞分裂、分化过程。 癌基因编码类生长因子多肽及其受体分子，通过细胞内信息传递系统刺激细胞增殖。;癌基因、抑癌基因与生长因子的关系;1、概念 指具有致癌能力或致癌潜能的基因的总称。 它是细胞内总体遗传物质的组成部分。;2、癌基因的发现;1976年Bishop证明动物正常细胞中存在与v-oncogene同源序列——细胞癌基因(cellular oncogene, c-onc)。与v-src对应者名为c-src。 80年代初Weinberg等几个实验室通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。 现已发现100多种的oncs。;（二）、癌基因的分类;;1、病毒癌基因; 调节和 启动转录;;2、细胞癌基因;序列上高度同源； v-onc通常丢失c-onc两端的某些序列； c-onc有内含子，v-onc无内含子； v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌；;2）、细胞癌基因的特点: 1、广泛存在于生物界中； 2、基因序列高度保守； 3、它的作用通过其产物蛋白质来体现； 4、被激活后，可形成癌性的细胞转化基因。;原癌基因/细胞癌基因的二面性;通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。; 目前认为广义的“癌基因”应当是：凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，及与生长有关的转录调节因子的基因均应归属癌基因的范畴。;3）、细胞癌基因的分类及其产物;;;;（三）、癌基因活化的机制;1 点突变（point mutation）;非活化状态下的ras蛋白特征是具有能够与GDP相结合的构象。 在它们受到信号传递通道上游某一外界因子的刺激时，便使GDP变成GTP，随后ras蛋白发生构象改变，成为活化状态。 活化的ras蛋白与效应分子相互作用，实现生长信号的不断传递，导致细胞大量增殖，从而发生恶性转化。;细胞学： 均质染色区（HSR）—染色体某个节段、相对解旋、浅染区,染色体增长。 双微体（DM）—扩增的DNA脱离染色体、分散、成双的染色质小体。 分子水平： 基因拷贝倍增。神经母细胞瘤 N-myc。;染色体基因扩增的机制;双微（DM）和均质染色区（HSR）;3 染色体易位，基因重排 染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变,易位到启动子或增强子附近而被激活,或与其他高表达基因形成融合基因。 CML t（9；22）9q+ 和 22q-（ Ph1） BL t（8；14） 8q- 和 14q+ CML-慢性粒细胞白血病 BL-Burkitt 淋巴瘤;白血病融合基因BCR-ABL;淋巴瘤基因; 4 RNA病毒启动子插入（promoter insertion） 接种 4－12个月 ALV 鸡（1日龄） B.C淋巴瘤 （ ALV---鸟类白细胞组织增生病毒,含有LTR ,具有启动子,一旦整合到细胞癌基因c-MYC旁可使之激活 ）;前癌基因作用?? 癌基因??活化机制 亚细胞定位 ??肿瘤生长因子：PDGF-β链????? sis? 过度表达? 细胞外??? ? 星形细胞/骨肉瘤 乳腺癌等FGF??????????? hst-1 ? 过度表达 细胞外???? 胃癌/胶质母细胞癌 生长因子受体：（具蛋白质激酶活性）EGFR家族????? erb-B1?? 过度表达? 透膜????? 肺鳞癌/脑膜瘤 卵巢癌等???????????????? erb-B2? 扩????增? 透膜?????? 乳腺癌/卵巢癌