FDA原料药现场检查483实例汇编.ppt

* 水系统中的球阀 原料药生产过程关键步骤的超滤水系统很多地方(原料药的成品区)使用了球阀。这些阀门在超滤水系统中有潜在的死角。(该原料药用于进一步加工成生产注射用无菌产品。) * 设施和设备 整个纯化/超滤水系统用的是ABS塑料管道和弯管接头，通向不锈钢储槽的ABS塑料与同样材料的法兰相连接。据称，管道中的水是在进入储蓄水箱之前在当系统没有生产水的时候会放掉，然而，注意到ABS管道到法兰的斜度不可能提供充分的放空，因此有可能促使微生物膜产生。 * 批生产记录(1) SOP要求用于生产的批生产记录是总记录复印件，然而，对已生产批次检查发现: 批生产记录并不是原版记录的准确翻版。 在以下几个步骤在给出总记录中缺少的指导操作细节: * 批生产记录(2) 原料药的总生产和批生产记录存在缺陷，不需要记录所有的重要步骤，并且很多情况下都是不清楚的。 * 生产设备描述(1) 第四步的总生产记录并未详细说明磨粉速度和选择的筛网，并且这些信息在批生产记录中也未出现。另外，总记录也没有说明过筛时选择的筛网。 * 生产设备描述(2) 我们同样关心颗粒大小的规格标准，因为所有四个前瞻性的验证批次均未能满足放行标准。(现场检查发现该企业在实际制造中使用了与操作规程与验证方案不同的设备。) * 语言准确性(1) 在生产粗原料药的结晶步骤中，生产操作规程要求在5到10分钟内滴加分钟内滴加100升的某溶液。当被指出这样会需要每秒加3000滴(十分钟内)，并且同样的要求也用当地语言给出。管理人员声称经过和生产人员讨论后发现如批记录中所记载，这可以粗略的通过阀门控制在规定时间内完成。 * 操作规程语言的准确性(2) 值得注意的是，相对于其它提供的详细制造步骤，没有任何指示如何通过阀门或其它方式来控制流量。(注释:有人说“滴加”一词来自于中试规模生产，但是没有任何记载说明加料速率的重要性，以及如何将“滴加”变成实际生产的准确指令。) * 操作规程(1) 对新产品第一批的检查发现，第一批产品一个关键的步骤某一质量标准不合格。纠正措施为:变更关键工艺步骤的时间由20分钟增加到30分钟。 * 操作规程(2) 检查产品的批生产记录时发现，关键步骤的描述与操作规程相同: 进行操作20(30)分钟。 没有实际操作时间的记录，尽管每个批次记录都有两个签名确认步骤是按照说明进行。 * 混批 一些原料药批次是通过混合得到一个大批量的批次。在混合前，单批没有做残留溶媒检测，也没有符合相关规格标准。混批生产工艺没有进行验证。混批后原料药做过了残留溶媒的测试。但是，混合取样法，不能为产品均一提供证据。 * 做记录的时间 检查制造设施发现两个批次的物料在刚刚开始其中的一个步骤的时候，两个操作员就在批生产上签字，确认已经完成了9个步骤的工艺过程。 另外，生产QA人员也签署了声明，证明已经检查并批准过程。 * 温度计(1) 检查原料药的一个关键步骤的气液反应器时发现，插到反应物内的温度计无法读数。陪同视察的QA经理检查了该批记录，然后弯下腰，检查了那个温度计，最后宣称温度正好是标准反应温度。 * 温度计(2) 我要求生产经理检查温度计，结果不仅它不能被读数，温度计的玻璃球也破碎了，里面的液体已经全流光了。温度计何时破损以及温度计内的液体流向计何处均不得而知。 * 偏差 现场检查发现最初的生产偏差报告说阶段性生产的产品因为未通过效价而被拒收。在检查前一周的刚刚修订的偏差报告指出，操作员承认没有对关键步骤进行充分监测，就按照先前的批次结果填写了记录(下页继续)。 * 偏差 在修订的偏差报告中: 无法解释车间监督人员为什么能够签署批次记录说其曾经监督过那个批次的生产以及整个过程是按照书面指示进行的。 没有一个书面的扩展调查来检查否操作员对其它的批次有不当的监测和反应进程记录。 * 偏差 同样是前面的检查。该班次的一个受到斥责的员工在报告中说，对于从前的某个批次产品曾从混合器中溅出，他用扫把和铲子将它收集起来重新装入了混合器。五个月后的事件调查报告称，小组长承认了这个事件。但这个事件没有在发生的时候被记录或报告。 * 偏差 在另外一家工厂的一个偏差报告指出，一些偏差和不合格批次都是由熟练的工人造成的。他们往往知道该怎么做，但是为图方便的。而没有按照操作指令进行。 * 分析证明 原料药制造取样和测试是不充分的: 用来核实进厂物料标识的鉴别试验没有进行。 没建立供应商分析证明的可靠度，以便不进行全部的分析试验，并定期地与供应商的分析证明相比较因为没有做完整分析以及定期和COA的比较没。 * 回收溶剂 回收溶剂程序不充分: 没有建立回收溶剂的程序，以便回收的溶剂在监控下，确保在重新使用和与其它批准的物料混合前符合相关标准。 * 物料的放置 回收的溶剂并没有被充分控制，一桶回的氯仿被放在了有回收乙酸乙酯标识