1-抗血管生成机制(方勇)2016-11-15摘要.pptx

肿瘤抗血管生成药物基础与临床的探索和思考 方勇 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科 2016晚期NSCLC治疗的热点回顾 *Breakdown is based on the lung cancer abstracts selected for inclusion in the Genentech CI planner and includes abstracts for competitor products and other abstracts of interest related to the product or research area specified. Bevacizumab abstracts include mesothelioma indication 抗血管生成治疗 仍是研究焦点 数据来自于 2016年ASCO的203 项肺癌领域关键摘要*: 靶向治疗领域报道了 有深远影响的研究成果 肿瘤免疫治疗持续升温 Bevacizumab ALK＋ Cancer Immunotherapy EGFR mu＋ ——肿瘤免疫治疗占主导地位，抗血管生成治疗依然是焦点 主要内容 4 1800 1971 1983 1989 1787 最初描述血管生成by Dr John Hunter 里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2 一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1 Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3 1990s 血管生成理论的进展历程 Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4 Terman分离提纯VEGFR25 1.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一 Hanahan D,et al. Cell.?2011 Mar 4;144(5):646-74. 肿 瘤 细 胞 的 十 大 基 本 特 征 拆析肿瘤微环境 Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218. 缺氧和低pH“燃料” 肿瘤微环境决定了肿瘤生物学 Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218. 太极 10 VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路 VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，可激活肿瘤的进展和转移。 VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。 VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。 Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology?7,?359-371?(May 2006) 抗血管生成药物作用机制 11 S. Giuliano, G. Pagès. Biochimie. 2013, 95 :1110-1119 有效提高药物的运输能力 改善肿瘤的缺氧 增加化疗的敏感性 靶向促血管生成因子：VEGF、EGF、PDGF、HGF等 靶向血管生成因子受体：VEGFR、 EGFR、 C-Met 等 靶向下游通路中关键分子：m-TOR 抑制新生血管的再生 使肿瘤血管退化 维持血管结构和功能正常化 主要内容 13 VEGF/VEGFR的靶向治疗策略 抑制VEGF/VEGFR的策略包括： 减少有活性的VEGF的游离浓度 破坏VEGFR信号系统 主要类型： 抗VEGF抗体 抗VEGFR抗体 可溶性VEGFR 小分子TKIs 其他方法 阿帕替尼 抑制VEGFR的 小分子TKIs 索拉非尼 舒尼替尼 瑞格非尼 抑制VEGFR抗体 (雷莫单抗) 可溶性VEGFR (阿普西柏) 抑制 VEGF抗体 (贝伐珠单抗) 针对VEGF-VEGFR通路的靶向治疗策略 靶向VEGF/VEGFR的策略包括： —— 减少有活性的VEG