12王玉环境化合物的神经毒性及其评价方法摘要.ppt

第八章 环境化合物的神经毒性及其评价方法 主讲人：王玉 大连理工大学 环境学院 主要内容 一、神经系统的生理结构 二、神经毒性及神经毒理学 三、神经毒性的评价方法 1.1神经系统的组成 中枢神经系统 外周神经系统 脑 脊髓 脑神经 脊髓神经 传入神经 传出神经 交感神经 副交感神经 运动神经系统 （支配骨骼肌） 植物神经系统 （支配平滑肌、心脏、腺体） 1.2 神经系统的细胞构成 细胞构成 神经元 神经胶质 神经细胞体 神经突起（轴突和树突） 星型胶质细胞 神经系统的 主要细胞 神经系统的 次要细胞结构和营养 神经元 星形胶质细胞 少突胶质细胞 小胶质细胞 雪旺氏细胞 1.3 神经系统的信息传导机制 细胞内传导：电位差 细胞间传导：神经递质 树突 轴突 轴突末端 1.4 血-脑和血-神经屏障 保护神经系统免受某些神经毒物的毒性作用 血-脑屏障（blood-brain barrier, BBB）是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，能够阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织。 血-神经屏障（blood-nerve barrier, BNB） BNB由神经内膜中的血管与神经外鞘的扁平细胞提供支持，它的作用不如BBB。 神经毒物:可泛指引起机体神经系统功能或结构损伤的外源性的物理、化学或生物因素。 神经毒性(neurotoxicity)：外源化合物引起神经系统功能和结构损伤的能力。 神经毒理学(neurotoxicology)：神经科学和毒理学的交叉学科。主要研究外源化合物对神经系统作用引起的功能性或器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制。 2.1神经毒性及神经毒理学基本概念 铅 饮酒 甲基汞 海洛因 铅 饮酒 2.2 主要的神经毒性事件 1. 金属类：铅、汞、砷、镉、铊 2. 溶剂类：卤化物、醇类、酚类、脂肪族烃类 3. 气体类：一氧化碳、氢化氰、硫化氢、二硫化碳 4. 农药类：有机磷类、拟除虫菊酯、有机氯（开蓬、DDT） 5. 药物：可卡因、乙醚、安定、阿托品、吗啡、 6. 天然毒素：河豚毒素、眼镜蛇毒素 2.3 现有神经毒物分类 按理化性质、用途分类 2.3 现有神经毒物分类 1. 神经细胞毒物：汞和汞化合物、锰、铝、谷氨酸、氰化物、铅、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）。 2. 神经髓鞘毒物：六氯酚、三甲基锡、铅、锑。 3. 神经轴索毒物：正己烷、二硫化碳、丙烯酰胺、氯丙烯、除虫菊酯。 4. 神经递质毒物：尼古丁、有机磷化合物、氨基甲酸酯类杀虫剂、可卡因、兴奋性氨基酸、苯丙胺。 按毒作用靶器官分类 2.4 神经系统的损伤特征 2.4.1 结构改变 结构改变是指神经毒物作用后神经组织的细胞、轴索、髓鞘及细胞内超微结构发生的病理改变。 1 缺氧性损害：中枢神经系统对缺氧最为敏感，很多毒物可通过引起大脑缺氧而导致大脑器质性损伤。 2 毒物特异性损害：中枢神经系统特异性损害、周围神经系统特异性损害、中枢周围混合型损伤。 2.4.2 功能改变 在神经毒物引起神经细胞的结构和生化改变的基础上而引起感觉、运动功能紊乱。 是中枢神经系统的综合功能改变。神经毒物可引起脑的各种精神活动能力改变，如抽象思维、记忆与学习、情绪表现、觉醒状态、感觉的感受能力、注意力等的改变。由于这些精神活动能力改变，从而出现各种精神障碍或行为缺陷。这些改变涉及大脑网状结构、基底核、边缘系统和大脑皮层等结构。由于这些结构受损，导致意识丧失、学习记忆下降、兴奋或抑制、情绪性格等改变。这些改变可用行为毒理学方法检查。 2.4.3 行为改变 2.5 神经毒作用特点 神经毒性表现可随年龄的增长有所不同。如铅中毒（血-脑屏障发育）。 神经元再生能力差。 直接和间接损害。 某些物质特别是各种药物在不同剂量下，神经系统可产生不同的反应。 化学物质的联合接触会产生相互作用。 2.6 神经毒作用机制 神经递质与神经毒性 通道与神经毒性 受体信号转导与神经毒性 神经胶质细胞与神经毒性 细胞骨架与神经毒性 2.6.1 通道与神经毒性 Na+通道 河豚毒素(tetrodotoxin, TTX)——能阻断Na+通道电导的升高，破坏动作电位的生成。 Ca2+通道 铅——是一种较强的N-型Ca2+通道非选择性阻断物。 2.6.2 神经递质与神经毒性 脑内主要的神经递质 2.6.2 神经递质与神经毒性 毒物可通过干扰递质合成酶活性或递质前体物质的利用影响神经递质合成；可通过影响囊泡中神经递质的储存或释放、影响神经递质灭活或清除、干扰神经递质与受体作用或毒物本身直接与受体结合等作用影响神经系统正常功能。 肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。 有机磷和氨基甲