AMPK分子综述及研究前景.docx

AMPK概述及研究前景摘要： AMPK是一种能够感受能量分子变化的激酶，被称为生物体内能量调控的开关；本文从结构，功能，调控手段三个方面简要介绍了AMPK，并对最近关于AMPK与寿命的研究做了一定的总结，最后对可能的研究方向提出了自己的想法。关键词：AMPK；糖代谢；脂代谢；AMPK上游激酶；新陈代谢； 寿命；1 概述AMPK 全称为AMP activated protein kinase,即AMP依赖的蛋白激酶，是一个能够感受AMP变化的能量激酶，是生物能量代谢调节中的关键分子。AMP是生物体内的能量分子，是ATP的前体物质，它通过两步反应生成：ATPADP+ Pi2ADP AMP+ATP 研究发现，当人体消耗ATP使其浓度下降10%时，AMP浓度的相对增长量比ADP浓度的相对增长量大的多，如下表所示：表1：ATP,AMP,ADP浓度相对变化图[1]因此，在许多代谢的调控过程中，AMP的变化都是一个重要的参量，AMPK就是这样一个能够感受到这一信号的分子，它能够感受到AMP的浓度变化，当AMP浓度上升到一定程度后，AMPK被激活，从而抑制合成代谢，促进分解代谢。图一：AMPK 在糖代谢和脂代谢中的作用[2]如图所示，AMPK被[AMP]的上升或者[ATP]的下降激活，被交感神经激活，或者被脂肪组织释放的瘦素，胰岛素等激活，被激活之后，AMPK通过磷酸化目标蛋白，使多个组织中的新陈代谢朝向产生能量的方向，削弱糖原，脂肪酸，胆固醇的合成，促进肝脏内的糖酵解，促进脂肪酸的氧化，向下丘脑传递信号促进摄食。达到调控新陈代谢的目的。因此AMPK也被称作新陈代谢的开关。AMPK的结构AMPK是一个异源三聚体，由三个不同的亚基构成，分别为催化亚基α，调节亚基β和γ。如图二所示，α亚基为催化亚基，由550个氨基酸构成，在N末端含有一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的催化域，该催化域内172位上含有一个苏氨酸残基可被磷酸化。在C末端，有一段大约含有150氨基酸的部位用于与γ亚基和β亚基连接。[3]β亚基形成βsheet结构[4]，起到稳定α亚基和β亚基之间连接的作用[3].γ亚基有331个氨基酸构成，含有AMP或者ATP的结合位点，如图三所示，4个结合位点，被称作CBS DOMAIN，CBS区域可以与含有腺苷集团的分子结合，如ATP或者AMP [5]，从图三中我们可以看到，γ亚基主要由αhelix组成，在1.2.3位点旁边都有一个ASP残基，与核苷酸核糖上的羟基相互作用，腺嘌呤夹在βloop中间，由一系列疏水作用力连接，因此CBS与AMP或者ATP的结合是十分紧密的。[4]四个AMP/ATP结合位点都有磷酸基团指向γ亚基的中心区域，在伽马亚基的中心区域含有很多带电的氨基酸如His，Arg。根据与结合位点相连的分子不同（AMP，使之激活，ATP使之被抑制），这些带电的氨基酸会重新排列，引起伽马亚基的构象变化。[4]AMPK的结构并没有被完全了解清楚，图四是他的大致结构图。红色的是γ亚基，蓝色的是α亚基，绿色的是β亚基。从图四中我们可以看到，α亚基与γ亚基之间的结合是十分紧密，这与他们的功能密切相关。AMPK的作用机理就是：当两个AMP与γ亚基结合后，导致γ亚基发生构象变化，使位于α亚基上的催化位点（苏氨酸）暴露出来，磷酸化苏氨酸, AMPK 被激活。[4]然而γ亚基的构象变化是如何传递到α亚基上的呢？目前还没有研究清楚。目前科学家确定的是α亚基的一端延伸到γ亚基之上，形成一个“helix-loop-helix”结构，被称作regulatory sequences(RS)。如图四蓝色区域标记RS的位置所示。但是科学家们并不确定这样的结构能否在哺乳动物体内的AMPK中被找到[4]。在2011年nature上发表的一篇文献中，具体讲解了这一机制。如图五所示，在AMPK的α亚基上，除了含有催化位点的activation loop （在图六中用紫色标出）还有一个非常重要的αHOOK（图六中为深蓝色）,αHOOK与γ亚基上的第三个AMP/ATP的结合位点相互作用，γ亚基上Arg69的构象变化会与αHOOK之间产生空间位阻，从而会导致172位的磷酸化位点苏氨酸被暴露出来。[6]AMPK的功能3.1AMPK对脂代谢的调节图七：脂肪的合成与分解[7]图七是脂肪的合成与分解示意图，其中，Malinyl-coA是非常关键的分子，它是合成长链脂肪酸的第一个中间产物，它本身还可以抑制carnitineacyltransferaseⅠ的活性，从而抑制Fatty acyl-coA进入线粒体基质β氧化。因此催化合成Malinyl-coA的乙酰辅酶A羧化酶（ACC）在脂肪酸的合成中起关键作用。ACC就是AMPK的靶分子，激活AMPK可以使之磷酸化，抑制它的功能，从而抑制脂