mdi生产过程的质量控制与检验2009—10—28.ppt

颗粒大小分布特征 多项影响因素 研究颗粒大小分布概要和多点特性；各个单相资料可结合起来用于最终产品的质量比较 激光颗粒大小 主要在产品开发时测定产品特性 显微镜方法 主要是在开发时测定产品特性 颗粒测定方法 显微镜法 光学法 撞击器法 等 MDI的药物特征 给药的平均剂量和含量一致 对瓶间和瓶内各种变化的平均值和单次启动使用的变化；随地区不同进行调整 启动的准备 检测说明病人正常使用前必须弃去多少喷的数量作为废弃物 启动的次数 说明产品在标示的次数末期能达到正常使用剂量的次数 制动器沉积 在开发期间对每一给药剂确定有多少药物沉积在制动器，并因此知道前一次启动剂量是多少。 气雾剂主要关注项目 泄漏率、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴（粒）分布、喷射速率、喷出总量、微生物限度或无菌； 喷雾图案和烟雾形状试验、渗出物要求【多核芳香剂(PNAs)、亚硝胺、单体、增塑剂、促进剂、抗氧剂和硬化剂从容器的橡胶、塑料组成或涂层以及密闭系统中的渗出情况】 * 古代、近代和现代 * 气雾剂的基本组成包括耐压容器、定量阀门系统和喷射装置（计量阀杆，喷嘴，气体膨胀室）。 耐压容器的材料一般分为铝质和玻璃。由于铝质容器具有轻便、耐压、廉价、惰性，现在气雾剂的耐压容器一般选用铝质罐。 定量阀门系统对气雾剂的质量、疗效具有重要作用。定量阀门系统直接与给药剂量的准确性、产品质量的稳定性等密切相关。 * GMP的完整的要求不是我们的讨论内容，此处只讨论涉及质量控制的内容 * 在生产MDIs时，液体装入程序由低温加入方法，或高压加入方法发展而来。两种方法适用于溶液剂或混悬制剂。且不管操作过程如何，装药区域的空气要保持相当低的湿度，以使水冷凝和成品水吸收的可能性最小。 低温加入过程包括对抛射剂和药物制剂的降温大约至-60℃，使在桶中的药物保持液体状态和一次定量加入敞开的药瓶中。然后药瓶立即装阀卷边封闭。 此程序的潜在优点在于简单，能适合于任何接在药瓶上的阀，使生产流程的变化最小。潜在的不足是高能耗(冷却)，由于抛射剂蒸发造成的装量不一，湿气冷凝构成的污染，及低温时制剂可能产生的不可逆性的物理变化，高压加入过程现已广泛使用，并至少部分依赖于通过固定在容器上的阀的注射。有CFC抛射剂时，高压加入通常包括制备在CFC 11与赋形剂中高度沸腾的一定浓度混悬剂(或溶液)药物。这一浓度在低湿度区域定量加入敞开的容器中，以使抛射剂在装阀封闭前的挥发损失最小。随后，低沸抛射剂，CFC 12或CFC 12/CFC 114混合物，通过阀高压注射装药，这一过程通常称为充气（gassing）。对于这一过程，可达到精确的重量和装药量可在近室温下进行是潜在优点。潜在的不足是装药设备复杂昂贵及阀必须适应高压加入。 当转为HFA/HFC抛射剂时，由于缺少能直接替代CFC 11的产品就产生了单相的高压装入过程。对于HFA/HFC抛射剂，高浓度药物的混悬剂(或溶液) 在含有加压系统的抛射剂(134或227ea)中制备。将阀密封于容器上和高浓度溶液是通过阀高压注入之后，加入部分的纯抛射剂(56)。这一过程需要整套加压注药系统，并有配套的人造橡胶密封和使用可循环的泵，没有气涡和高压的液体。 MDI生产过程的质量控制与检测方法 上海市食品药品检验所 陈桂良 内 容 吸入气雾剂简史 pMDI产品概述 pMDI生产过程的质量控制和方法 产品特性检验 总结 吸入剂发展简史 FROM: Respir Care 2005: 50(9):1139–1149 ▽ 理论模型及预测 间接测定肺部沉积 颗粒大小测定技术和体外测定 肺部闪烁扫描法测定肺部沉积 药动学和药效学 1987年的蒙特利尔协议，禁止了CFC抛射剂的使用。 科学进步促进吸入剂的发展 ▽ 理论模型及预测 第一个雾化剂呼吸道沉积的数学模型在1935年由Findeisen提出，简单地使用9个区域划分肺模型，除上呼吸道外，用7段不同的颗粒直径 (0.03? m-30?m)，假设碰撞、沉积和Brown 运动扩散机制，结果发现，当颗粒增大时，沉积的位置向气管近处移动。 Landahl 修正了Findeisen模型，增加了口腔和咽喉部、肺胞管尘埃区域和几个不同的呼吸条件：模型将呼吸道分为3个区域：鼻咽部、气管支气管和肺区，并用数种呼吸模式对0.01? m -100? m的颗粒进行计算。全部模型都假设颗粒是球形和密度均一 (1 g/cm3)、确立了空气动力学颗粒直径的概念。 在1963年，基于对切下的多个正常成年人肺的细致研究，Weibel 出版了23 区域的肺解剖图解，之后被用于很多的理论模型。 △ △ 技术 操作原则 粒径范围 AP测定 Dae直接测量 分级采样器（CI），多级液体冲击采样器(MSLI) 层流中惯性粒径分离 全部范围：0.1－15μ，但是也因