溶出度试验影响因素及溶出度方法开发资料.docx

溶出度试验影响因素及溶出方法验证 溶出速率的定义 Noyes-whitney方程：dW/dt=kS(Csat-Csol) 试中：dW/dt-溶出速率 K-溶出常数 S-固体的表面积 保持溶出介质的体积至少是饱和溶液体积的3倍。则基本可以满足漏槽条件。 表面积的影响 固体制剂 匀质的，不含辅料的片剂 非崩解型 非匀质的崩解性固体制剂 制剂的崩解过程 溶解的活性成分向溶出介质中扩散的过程 溶出过程 微粒 颗粒的解聚过程 颗粒 非崩解型固体和崩解型固体溶出试验中表面积S随时间t的变化 s 表面积 溶出度仪的影响因素 晃动的影响 与TIR值小于2.0mm的结果相比，晃动偏差TIR值为1.0～2.0mm，水杨酸片和泼尼松片的溶出量分别增加约5%。 溶出度仪设计中需注意两个因素1.要求转轴必须垂直；2.转轴应有两个固定点，仪器顶部到转轴卡盘的距离至少应不低于卡盘至转篮或桨叶的距离。 转轴的直线度 转轴的直线度是控制晃动的关键仪器指标，应确保其直线度 溶出度仪的涉及要求桨叶或篮体的顶端距卡盘的距离至少要6英寸（15.2cm）。 其它搅拌装置的变动因素 篮杆和桨杆是精密部件，使用时应小心，这些精密仪器在实验室的抽屉中存放时，会破坏不锈钢桨表面的。引起弯曲和变性。应有适当的支架供转轴存放。 桨叶应没有锐角。尖锐部分会引起涡流而不是层流。取用或放置篮时只能接触篮的上部边框，随着时间的增加，特别是在酸性介质时，筛网的孔径会有变化。可用放大镜检，必要时需更换篮。 振动 4.1振动的来源 A实验室中能产生振动的仪器，包括通风橱和离心机，空调，风扇，离心机等。 B.人员走动，关门，开门。 C.早期水浴加热和溶出仪连在一起，目前的溶出度仪设计都采用外置循环泵与水浴连接。 4.2应将盛有溶出介质的溶出杯的各种来源的振动水平降低到0.1mil。 搅拌装置的准直度 转轴的轴线与溶出杯的中心轴线间的偏离和倾斜对溶出介质流体动力学影响严重，可使溶出结果差异达到±25%。影响结果很明显。 溶出杯中转轴的中心度 搅拌速度 规定转速一般不得过4%，转??的变化对溶出速率的影响几乎是线性的。 篮法的变动 由于表面张力的作用，有时会在标准转篮的顶部形成较大的气泡。当旋转的网篮下降进入溶出杯时，可能不会发生气泡，但这种操作不符合USP（711）的要求。 网篮底部的气泡在篮体转动后会自动消失。如果在试验过程中产生气泡或气泡消失，分析人员应注意观察记录。 溶出介质的影响 溶解气体的释放是影响溶出结果的主要变动因素之一。FDA的科学家们在早期就提出，如果在溶出杯、转轴、篮或桨偶然出现闪亮现象，警示我们可能是溶解的气体释放，可能影响检测结果。泼尼松片在溶出介质不脱气的情况下，溶出速率的相对标准偏差增加10%。溶解的气体对溶出结果的影响程度没有一定的规律。 脱气的方式 加热，通氦气，加热并通氦气，加热并超声，加热并抽真空，超声并抽真空，超声。研究结论显示加热处理并通氦气是效果最好的脱气方式。经典的煮沸技术可以将饱和溶解氧降低55%。 介质的体积的影响；缓释迟释制剂需回补，应有防止溶媒挥发的装置。 温度的影响 10.吸附 在收集供试品前，让足够多的样本溶液通过滤器，是吸附点饱和，这样过滤后溶液中的药物没有损失。应选择吸附性质已知的过滤器。 溶出度试验方法的建立和验证 初步评估 1.1过滤的兼容性 过滤的作用是除去未溶解的制剂及辅料，如果不过滤样品会继续在溶剂中溶出，要求取样后立即过滤。 过滤器的选择：1.考虑孔径的大小，从0.20 to 70 μm均可，如果样品的粒径较小的话，可以调整使用孔径更小的滤膜。 滤膜的兼容性： 滤膜的吸收：滤膜的回收率，滤膜上样品的损失量和样品溶液的浓度有关，应考虑不同浓度下滤膜的吸收。滤膜对药物的吸附有饱和性，可以采用弃去初滤液的方式收集样品。 滤膜应提前用溶出介质润湿。 考虑滤膜中的提取物干扰样品的测定，可以采用比较过滤液和未过滤液的样品。 滤膜孔径的选择应考虑需过滤的体积和粒径，使用大粒径的滤膜过滤少量样品会引起样品的损失，使用粒径小的滤膜会增大压力和引起滤膜堵塞。 采用对照品溶液与过滤后对照品溶液；供试品溶液与过滤后供试品溶液进行比较过滤的影响。 1.2在不同介质的溶解性和稳定性 1.2.1药物两个重要的性质，一个为溶解性以及在特定pH下的稳定性。选择溶出介质组成时，应考察缓冲盐、pH值以及表面活性剂对药物溶解性和稳定性的影响。 A建立溶出