UGT1A1检测与个体化治疗及吉尔伯特综合征诊断选编.ppt

UGT1A1检测指导下的个体化治疗和吉耳伯特综合症诊断;目 录;1.随着当前(结直肠癌)CRC等肿瘤的治疗进入到以单抗和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物为代表的个体化治疗的时代，个体化治疗的概念已经深入人心。UGT1A1基因型检测第一个在化疗药物中开展个体化治疗符合时代的需要。 2.帮助临床医生监测管理不良反应，增强用药信心，积累合理用药经验。 3.在基因检测的前提下探索优化晚期结直肠癌(mCRC)患者伊立替康的治疗剂量。 4.诊断 Gilbert 综合征;UGT1A1的定义;UGT1A1 在伊立替康代谢中的作用;UGT1A1*6是71位密码子发生突变（G71R），导致酶活性降为野生型的30%~49％，其突变频率在东亚人群中（日本、韩国和中国）约为13。 UGT1A1*28为基因启动子区TA序列多次重复，其中纯合野生型为（TA）6/（TA）6，常见突变为（TA）7和（TA）5两种等位基因。;UGT1A1 基因型的检测对野生型患者用药有何优化作用;FDA已推荐检测该基因型，但非强制检测。目前的开普拓中文说明书没有谈到是否推荐检测，但是今年下半年度 新版说明书即将添加有关UGT1A1酶的注意事项。根据基因型调整剂量的表述为： 具有UGT1A1*28纯合子的患者在伊立替康初次给药时应给予常规剂量并监测血液毒性。之前治疗时发生较严重血液毒性的患者应该考虑降低伊立替康的初次给药剂量。但是，在这一患者群中具体应该使用多少的初始剂量并未明确，后续剂量的调整应当基于具体患者对治疗的耐受情况(相关的临床研究正在进行中）。 以上表述说明，即便基因型为7/7的患者也并非开普拓的绝对禁忌，而且首剂不需减量；是否减量应在临床耐受性的基础上进行考量。;UGT1A1*28 6/6基因型最有利于伊立替康的治疗(欧洲研究);UGT1A1*28 6/6基因型最有利于伊立替康的治疗(亚洲研究);UGT1A1基因表型与伊立替康治疗后的OS(亚洲研究);基因指导下伊立替康治疗癌症患者的剂量发现研究UGT1A1 *28和/或*6多态性;Innocenti F et al. JCO 2004;22:1382-1388;Innocenti F et al. JCO 2004;22:1382-1388;晚期结直肠癌患者根据1-4基因型来采用一线治疗[伊立替康(CPT-11)+5-氟尿嘧啶(5-FU)+四氢叶酸钙(LV)]治疗方案;研究设计;应用FOLFIRI方案，6/6型野生型患者最大耐受剂量为450mg/m2，6/7型患者的最大耐受剂量为390mg/m2，7/7型患者最大耐受剂量仅为150mg/m2;腹泻 恶心/呕吐 无力 粘膜炎/口腔炎 厌食症 合并感染 III-级中性粒细胞减少 贫血 中性粒细胞减少 血小板减少 发热伴白细胞减少;小结;应用FOLFIRI方案，6/6型野生型患者最大耐受剂量为420mg/m2，6/7型患者的最大耐受剂量为370mg/m2;研究结论;小结;基因指导下伊立替康治疗CRC患者的剂量;1、由于开普拓上市时的一期剂量爬坡实验未进行基因分型，是否导致了开普拓的剂量在6/6型及6/7型患者中被低估； 2、个体化治疗时代，UGT1A1基因检测是否可以指导患者使用更加合适的剂量，从而为患者争取到更佳的治疗效果； 3、如何探索更合适的剂量？;Gilbert 综合征属于先天性非溶血性黄疸，是一种胆红素代谢障碍性疾病。国外发病率3% ～ 10%，表现为没有溶血及潜在肝病情况下非结合胆红素升高，其发生主要由于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶( UGT ) 活性降低所致。UGT1A1 基因编码的蛋白主要在肝脏中表达，促进胆红素与葡萄糖醛酸结合，在GS 发病中起关键作用。;Gilbert 综合征;先证者：指在对某个遗传性状进行家系调查时，其家系中第一个被确诊的那个人。;;结果;结论