对复发性难治性慢性淋巴细胞白血病的持续缓解讲解.docx

嵌合抗原受体T细胞对复发性难治性慢性淋巴细胞白血病的持续缓解 难治性或多次复发的慢性淋巴细胞白血病（CLL）的患者预后较差。靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞对B细胞恶性肿瘤的持续缓解，具有提高常规疗法低缓解率的潜力。我们曾经报道过3例难治性CLL治疗的初步研究结果。现在我们报道使用CAR-T细胞治疗的14例复发性难治性CLL患者的初步试验中成熟的研究结果。用慢病毒载体导入CD19 CAR的自体T细胞（CTL019），输注给复发/难治性CLL患者，输注剂量为0.14×108到11×108 CTL019细胞（平均1.6×108细胞）。对患者体内的CTL019进行毒性，应答，扩增和持续性进行监测。经多次治疗的CLL患者中，总有效率为8/14(57%)，其中4名患者完全缓解（CR），4名患者部分缓解（PR）。体内CAR-T细胞的扩增与临床应答相关，前2名获得CR的患者，体内CAR-T细胞功能持久保持超过4年。CR的患者疾病都没有出现复发。所有应答的患者出现B细胞再生障碍和细胞因子释放综合征都与CAR-T细胞的扩增相关。在获得CR的患者身上检测不到微小残留病灶，这表明了治愈晚期CLL患者成为可能。 前言 慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人白血病中最常见的类型。CLL的病程变化很大，总生存期为2年到20年。尽管有很多有效的疗法，但传统疗法CLL无法被治愈，病情恶化亦不可避免。虽然可通过同种异体造血干细胞移植来治愈部分患者，但这也有较高的发病率和死亡率，并且有许多CLL患者不适合移植治疗。难治性或多次复发的CLL患者预后较差，其总生存期由前期的无进展生存期决定。 CD19嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞是CLL和其他B细胞恶性肿瘤的一个不错的治疗方法。CAR是通过基因改造，由结合靶向抗体的单链可变区（scFv）与胞内信号和共刺激域组成的分子。早期尝试使用的CAR修饰的T细胞靶向恶性肿瘤，受到体内扩增和最低持续时间不足的限制，或因正常组织表达靶向抗原引起脱靶毒性。CTL019（以前称CART19）表达的CAR，由抗-CD19 scFv与CD3ζ信号区和4-1BB（CD137）共刺激域构成，在小鼠模型中，这种CAR分子修饰的T细胞能持久表达并保持抗肿瘤活性。由于CD19只表达在正常和恶性B细胞表面，不表达于其他细胞，所以靶向正常细胞的毒性有限。 我们和其他的研究者在之前的研究中发现，有少数患有复发或难治性CLL，急性淋巴细胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的患者，在接受CD19 CAR-T治疗后能保持长时间的完全缓解（CRs）。现在我们报告CTL019临床试验中14例患者成熟的结果。从我的研究中可以看出，CTL019在体内强力扩增后，表现出长期稳定的活性，部分复发性/难治性CLL患者获得深度缓解，持续缓解与活性的持久稳定相关。 结果 患者的状况 23例CLL患者纳入本次研究，其中14例患者输注至少一个剂量的CTL019（见图S1）。9例没有进行治疗的患者中，3名在细胞输注前因并发症去世，4名主动退出，2名没有通过筛选。14例接受治疗的患者详情列于表1中。14例患者中，12例男性2例女性，平均年龄为66岁（年龄范围51~78岁）。之前患者平均接受过5次治疗（范围1-11）,8例患者染色体17p（TP53）缺失。1例患者接受2次自体干细胞移植，1例患者在ibrutinib治疗后疾病进展。所有患者在输注CTL019时处于疾病进展状态。在10例患者的骨髓活检报告中，淋巴细胞删除性化疗前骨髓中淋巴细胞比例平均为87%（范围40%-95%）。淋巴细胞删除性化疗方案中，氟达拉滨/环磷酰胺3例，喷司他丁/环磷酰胺5例，苯达莫司汀6例。 表1.患者的基本情况摘要（N=14） Characteristics Statistics, n (%) N14 Age at infusion (years) Mean (SD) 66.9 (8.1) Median (range) 66 (51–78) Gender Male 12 (85) Female 2 (14) No. of previous therapies Mean (SD) 5.3 (2.8) Median (range)5 (1–11) P53 or 17p deletion No 8 (57) Yes 6 (43) IGHV mutation No 9 (64) Yes 4 (29) Unknown 1 (7) Lymphocyte-depleting chemotherapy Bendamustine 6 (43) Fludarabine/cyclophosphamide 3 (21) Pentostatin/cyclophosphamide 5 (36) Lymphocytes