尼莫地平治疗创伤性蛛网下腔出血研究进展尼莫地平治疗创伤性蛛网膜下腔出血研究进展.doc

尼莫地平治疗tSAH的研究进展 【摘要】目的：探讨尼莫地平治疗tSAH的研究进展。方法：结合近期相关资料回顾性分析尼莫地平治疗tSAH的机理、循证医学证据及治疗方法。结果：tSAH的病理生理机制、尼莫地平治疗tSAH的机理较复查，尼莫地平治疗tSAH仍存在一定的争议。结论：关于尼莫地平治疗tSAH仍存在争议，需进一步寻找相关循证医学证据。 【关键词】蛛网膜下腔出血；脑血管痉挛；颅脑损伤；尼莫地平 外伤性蛛网膜下腔出血（traumatic subarachnoid hemorrhage，tSAH）是神经外科的常见病。有报道头部外伤患者中蛛网膜下腔出血的发生率约为12-53%[1]。大量临床病理资料研究发现，外伤性蛛网膜下腔出血是加重继发性脑损害的重要因素[2]。蛛网膜下腔出血可导致脑血管痉挛、脑积水、癫痫发作等不良后果，尤其以脑血管痉挛为甚，tSAH的血性脑脊液可引起脑血管痉挛，许多研究结果提示外伤性蛛网膜下腔积血是外伤后血管痉挛的主要致病因素之一[3,4]。尼莫地平作为预防自发性蛛网膜下腔出血所导致的脑血管痉挛的疗效已得到广泛的认可，但目前关于治疗外伤性蛛网膜下腔出血的疗效存在争议。现就尼莫地平治疗外伤性蛛网膜下腔出血的研究作一综述。 1.外伤性蛛网膜下腔出血的病理生理特点 外伤性蛛网膜下腔出血主要是颅脑外伤致软脑膜血管和脑组织受损，血液由破裂软脑膜流入蛛网膜下腔所致，出血多集聚于脑池内，有时可弥漫全脑脑沟内，临床上常见的外伤性蛛网膜下腔出血部位以侧裂池、鞍上池、脚间池及四叠体池等较为多见。流入蛛网膜下腔的血液及其降解产物均可导致脑血管痉挛，从而造成脑组织缺血缺氧，最终出现神经功能损害等不良预后。外伤性蛛网膜下腔出血引起脑血管痉挛的原因有很多，累积的研究表明其是一个多因素、多步骤的复杂的病理过程看，但其最后共同途径是血管平滑肌细胞的钙离子内流和细胞内钙库中Ca2+ 释放，使胞浆的游离Ca2+ 超载。钙通道有两类，即电位依赖性钙通道和受体活化性钙通道，前者SAH后由于平滑肌细胞膜的除极化而开放，后者可因某些物质，如5-羟色胺、肾上腺素等刺激细胞膜的相应受体而被激活开放。钙通道开放后细胞外Ca2+ 的进入加上细胞内钙库中Ca2+ 的释放，使胞浆内游离Ca2+ 浓度升高，引起平滑肌的收缩[5]。钙离子超载造成的后果包括以下几个方面：①线粒体的钙离子超负荷，影响ATP生成，致能量供应衰减，进而代谢停滞；②激活Ca2+ 依赖的磷脂酶A2及磷脂酶C使神经细胞膜磷脂降解分别代谢成为PGE2及TXA2 ；③Ca2+ 激活中性蛋白酶，使神经细胞骨架破坏、微丝分解、微管解聚，影响轴浆的运输，致使细胞死亡；④自由基产生增多；⑤在脑组织缺血再灌流过程中，细胞内钙离子聚积引起迟发性神经元损害；⑥血管平滑肌细胞中钙离子浓度增加，激活一系列生物效应引起平滑肌持续收缩，最终导致到CVS[6]。鉴于钙离子超载在CVS的发生机制中的重要的地位，许多学者对用钙离子拮抗剂预防和治疗CVS进行了研究。研究的结果表明利用钙离子拮抗剂与动脉壁的特定受体结合，可以阻断钙离子进入神经元胞浆，避免胞内游离钙离子急剧升高引起的连锁反应，从而对脑细胞其到保护作用；同事钙离子拮抗剂还可以抑制血管平滑肌收缩，降低血管通透性，环节CVS及其继发性的脑水肿。这也就为临床上应用钙离子拮抗剂治疗CVS奠定了理论及实践依据。 2.尼莫地平的作用机理 尼莫地平作为第二代双氢吡啶类钙离子拮抗剂，是目前脂溶性最高的钙拮抗剂，此高亲脂性决定了其易透过血脑屏障，双氢吡啶环使其对血管平滑肌有高度选择性、尼莫地平可阻断血管平滑肌细胞膜上L型电压门控性Ca2+ 通道，能有效抑制Ca2+ 内流，同时刺激Ca2+ -ATP酶活性，一方面促进胞浆内钙的排除，另一方增强线粒体、内质网等钙库的摄取和储存钙的作用，从而调节细胞内的Ca2+ 的浓度，使之保持正常的生理功能。同时尼莫地平可抑制血小板和包细胞聚聚，降低红细胞刚性和血液粘滞性，防治血小板聚集后释放5-HT、花生四烯酸等血管活性物质引起的血管收缩[7]。 3.尼莫地平治疗外伤性蛛网膜下腔出血的循证医学证据 3.1欧洲和国际多中心对钙离子拮抗剂-尼莫地平（尼莫同）治疗颅脑损伤和外伤性蛛网膜下腔出血(tSAH)进行了为期12年、共进行了四期前瞻性随机双盲临床对照研究。I期对351例急性颅脑损伤病人进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，结果发现无效。随后进行了II期对852例急性颅脑损伤病人前瞻性随机双盲临床对照研究，同样证明对颅脑损伤病人无效，但在分析临床资料后发现，尼莫同对外伤性蛛血病人（tSAH）有效。为了证明它对tSAH病人的确切疗效，欧洲又进行了III期尼莫同治疗123例tSAH病人的前瞻性随机双盲临床对照研究，结果也表明有效。随后，又开展了IV期大样本前瞻