一般毒性作用试验选编.ppt

?????????????????????????????????????????????????????????????????? ;一般毒性毒性;§1 急性毒性作用;一、急性毒性和急性毒性试验的目的;一、急性毒性和急性毒性试验的目的;一、急性毒性和急性毒性试验的目的;二、急性毒性试验的主要步骤;二、急性毒性试验;二、急性毒性试验;二、急性毒性试验;三、急性毒性试验;二、急性毒性试验;二、急性毒性试验;二、急性毒性试验;二、急性毒性试验;二、急性毒性试验;二、急性毒性试验;二、急性毒性试验;二、急性毒性试验;二、急性毒性试验;二、急性毒性试验;二、急性毒性试验;LD50的计算方法;改进寇氏法;;;;霍恩法;序贯法;;;;二、急性毒性试验;三、急性毒性评价;三、急性毒性评价;一、基本概念 二、 蓄积毒性试验方法及其评价 ; 化学毒物进入机体后，经过生物转化以代谢产物或化学物原型排出体外。???是，当化学毒物反复多次给动物染毒，化学毒物进入机体的速度(或总量)超过代谢转化的速度和排泄的速度(或总量)时，化学毒物或其代谢产物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学毒物的蓄积作用(accumulation)。 ;某些毒物多次以小剂量反复进入体内，可表现出机体对该毒物的反应性增强，即一次染毒不引起反应的剂量，如多次重复染毒，则可能引起明显的反应甚至死亡。 毒物的蓄积与进入机体的毒物剂量、重复染毒的间隔时间、毒性及代谢特点和机体反应特性条件有关。 ; 蓄积作用实际上有二个含义： 物质蓄积(material accumulation) 功能蓄积(functional accumulation);物质蓄积：实验动物反复多次接触化学物后，用化学分析方法能够检测到机体内存在该化学物或代谢产物 功能（机能）蓄积：有的化学物在长期接触后，机体内虽不能检测到机体内存在该化学物或代谢产物，却出现了慢性毒性作用。 ;功能蓄积可能;蓄积作用的检测方法;二、蓄积毒性试验方法及其评价;(一)蓄积系数法 蓄积系数(accumulation coefficient)是多次染毒使半数动物出现效应(或死亡)的累积剂量[ED50(n)]与一次染毒使半数动物出现相同效应(或死亡)的剂量[ED50(1)]的比值，即： K＝ED50(n)/ED50(1) K＝LD50(n)/LD50(1) ; 1．固定剂量法： 一般常选用大、小鼠灌胃或腹腔注射方法进行染毒。先求出LD50，然后选取相同条件的40只(或更多)实验动物，分为两组，一为染毒组，一为对照组，每组至少20只，雌雄各半。试验组在1／20～l／50LD50的范围内选定一个剂量，每日以固定剂量、定时和相同途径进行染毒,试验期间观察记录每组动物死亡数。当试验组累积发生一半动物死亡即可终止试验。此时，计算累积总接触剂量[LD50(n)]，根据公式计算K值，然后依表6—5进行评价。但若接触剂量已累积达到5个LD50剂量，也可终止试验。; 2．剂量递增法： ;3．剂量固定的20天蓄积法： 它通常采用经口灌胃染毒方式，将动物随机分为5个组，包括阴性对照组和1/20 LD50、l/10 LD50、1/5 LD50和1/2 LD50四个剂量组，每组动物数10只，雌雄各半。每日染毒一次，连续染毒20天。观察每组雌雄合计的死亡动物数量。试验结束时根据下列标准进行评定：①各剂量组均无死亡，即为蓄积性不明显；②如仅1/2LD50剂量组有死亡，其他组均无死亡，则为弱蓄积性；③如1/20LD50剂量组无死亡，其他各组间死亡数有剂量反应关系时，则为中等蓄积性；④如1/20LD50剂量组有死亡，且有剂量反应关系，则为强蓄积性。 ;(二)生物半减期法： 生物半减期(biological half-life，t1/2)法是用毒物动力学原理描述化学毒物在机体内的蓄积作用。 化学毒物在体内蓄积的速度和量与机体单位时间内吸收该物质的速度以及清除速度有关。即使化学毒物以相等的时间间距恒速地吸收入血液，该物质在一定剂量范围内在机体的蓄积量也不呈直线无限地增加，而是呈曲线形上升并有一定的极限。这是因为化学物质吸收进入机体的同时体内也发生着代谢转化及清除的过程(包括血中化学毒物向组织脏器的分配过程)。当化学毒物的吸收过程与代谢转化—清除的过程达到平衡时，其蓄积量基本上不再增加。 一般来说，t1/2d较短的化学毒物达到蓄积极限所需的时间也短，t1/2长者达到蓄积极限的时间也长。;一 亚慢性毒性作用： 亚慢性毒性的概念 亚慢性毒性试验的目的 亚慢性毒性试验的设计 二 慢性毒性作用： 慢性毒性的概念 慢性毒性试验的目的 慢性毒性试验设计 ;(一) 概念：