个体化治疗与基因诊断的现状、挑战和对策-张伟选编.ppt

;第一部分：国内外现状 第二部分：目前存在的问题 第三部分：对策与展望;药物不良反应（ADRs，Adverse Drug Reactions）已成为危害人类健康的重要公共卫生问题 ;英国卫生部门医疗资源耗费约每年5亿英镑； 美国药物不良反应造成的致残和致死（包括初级医 疗和次级医疗）所造成的总费高达每年1000亿美元； ;我国由于医疗条件相对低下，形势更为严峻！;药物临床试验和新药开发的损失同样严重;最近20年美国FDA从市场撤出的部分药品;;《医疗机构临床检验项目目录》 ——2007年国家卫生部发布;过去5年中基因组学、蛋白组学及纳米科技等的迅速发展已实现分子诊断水平的快速升级，并且开始在新药开发和个体化治疗中得到广泛应用。 随着技术平台的不断升级，人类遗传标志的不断发现，基因型-用药表型关联的不断揭示，传统用药必将产生新变革。 卫生部2007年公??的国家《医疗机构临床检验项目目录》已经远远不能适应国民卫生健康事业发展的需要。;个体化医学发生了一系列里程碑性事件构建出未来个体化治疗的蓝图 ;2. 2003年，由美国、加拿大、日本、中国、尼日利亚和英国 共同参与的人类单倍体型计划（HapMap）对数以百万计的 SNPs进行归类，阐明了大量统计学意义十分明确的基因型 -药物表型相关性。;3. 2004年，“人类单核苷酸突变协会”完成超过180万单核苷酸突变特征鉴定，期间共有150余种药物或新药化合物向FDA呈交了药物基因组学资料。;4. 2005年，NIH资助的“遗传药理学研究网络”（PGRN）和“遗传药理学与药物基因组学知识库”（PharmGKB）成立，旨在为全人类的个体化用药实现资源共享。 ;5. 2006年，FDA批准了首个体外诊断化验分子检测：（GeneSearch BLN检测）应用于乳腺癌转移的诊断。该化验通过分子手段检测在乳腺组织中丰富而正常淋巴结很少的一些细胞，以此判断乳癌是否发生了淋巴结转移。 GeneSearch BLN检测比目前最快的同类诊断手段更加准确和快速，该检测能够降低乳腺癌患者二次手术的风险。 ;6. 2007年，FDA批准了第一种遗传分子检测，该检测根据CYP2C9和VKORC1基因多态性预测抗凝药华法林的敏感性。 ;7. 2008年，由美国国立卫生院（NIH）和“比尔盖茨基金”资助的“国际遗传药理学倡导组织（PGENI）”成立，旨在资助全球多民族人群中的个体化用药事业，并将遗传药理学信息整合到国家公共卫生和药政管理的决策之中 。 ;70余种药物经美国FDA批准贴上了遗传标签，用于指示不同基因型的患者在应用该药物时对疗效和毒性的指示作用 ;生物标记;药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践 ;2. UGT1A1基因型可用于指示伊利替康的毒性反应 ;2. UGT1A1基因型可用于指示伊利替康的毒性反应 ;3. EGFR信号通路及通路上各靶标基因突变与结直肠癌化疗 ;针对EGFR所开发的分子靶向药物主要分两类: 1）小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)， 如吉非替尼（也称为易瑞沙）和厄罗 替尼（也称为特罗凯)，抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性； 2）单克隆抗体(mAb)，如西妥昔（也称为爱必妥）和帕尼单抗（也称为维克替比)，与EGFR胞外区结合，阻断依赖于配体的EGFR活化。 EGFR突变，尤其是外显子19缺失突变者吉非替尼的有效率高达80％以上； KRAS基因突变与肺癌患者的吉非替尼、厄罗替尼原发性耐药有关；使结直肠癌患者对抗EGFR抗体类药物如西妥昔单抗产生耐药； BRAF 基因V600E突变造成 EGFR靶向药物产生耐药性； PI3K亚单位上的外显子9和20突变的细胞会对药物拉帕替尼产生耐药性。;4. 综合数学模型用于华法林的剂量分析 ;4. 综合数学模型用于华法林的剂量分析 ;第二阶段：综合数学模型预测起始剂量 VKORC1基因多态性-1639/3673 GA（-28%等位基因），体表面积（+11%每0.25平方米），CYP2C9*3 (-33%等位基因)，CYP2C9*2 (-19%等位基因），年龄（-7%每十年），目标国际标准化比率（+11%每0.5个单位增长量），胺碘酮的使用（-22%），吸烟（+10%），种族（-9%），当前血栓形成（+7%）。; 第三阶段：改进后的综合数学模型预测起始剂量 http://www.WarfarinD;改革传统药物生产模式;个体化治疗领域的技术革命;;HLA-B*5701基因变异是引起抗生素氟氯西林所致肝损伤的重要原因，风险增加80-100倍 ;表.中南大学临床药理研究学检验所个体化用药基因检测服务列表节选;第二部分：目前