毒作用機制.pptVIP

1; 毒理学TOXICOLOGY;;毒理学研究的三个主要研究领域： ;化学暴露后毒性发展可能存在的阶段 ;第四章 毒作用机制;;概念： 终毒物（ultimate toxicant）是指直接与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或引起机体生物学微环境改变、导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。 ;终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物）；而另外一些毒物的毒性主要是由于其代谢物引起，生物转化为有害产物的过程称为增毒（toxication）或代谢活化（metabolic activation）。 最为多见的情况是增毒形成：亲电子、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。;;终毒物主要类型：;1.亲电子剂的形成;;亲电物的形成涉及许多化学物的增毒作用，这种产物常常是通过插入一个氧原子而产生，该氧原子从其附着的原子中抽取一个电子，使其具有亲电性。 另一种情况是共轭双键形成，它通??氧的去电子作用而被极化，使得双键碳之一发生电子缺失（即成为亲电子的）。 汞氧化为二价汞离子；CrO42- Cr3+等 化学键的异裂（C-O,N-O) ;2.自由基形成;自由基的来源与类型;在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生。活性氧(reactive oxygen species,ROS)这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括氧中心自由基如O2-?，和·OH，而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态氧和次氯酸，甚至还包括过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物，因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基团。;自由基形成 自由基在生物体内来源有二：一是细胞正常生理过程产生；二是化学毒物在体内代谢过程产生。 许多外来化合物可通过各种不同途径产生自由基，但其中最主要的途径是通过氧化还原反应（redox cycling）。它通过加入一个单电子使化学物还原为不稳定的中间产物，随后这个电子转移给分子氧而形成超氧阴离子自由基(O2-·)，而中间产物则再生为原化学物。如：百草枯(PQ++)、阿霉素(DR)和硝化呋喃托英(NF)可从还原酶接受一个电子形成自由基。;19;亲核物在过氧化物酶催化下失去一个电子而形成自由基：酚类，氢醌，氨基酚等 共价键的均裂：水在电离辐射作用下均裂为OH·，CCl4形成CCl3·，H2O2均裂为OH·和 OH—;3.亲核物的形成 亲核物的形成是毒物活化作用较少见的一种机制。例如： 苦杏仁经肠道β－糖苷酶催化形成氰化物；丙烯腈环氧化和随后谷胱甘肽结合形成的氰化物；以及硝普钠经巯基诱导降解后形成氰化物，等。;4.活性氧化还原反应物 除了上述那些机制外，还存在着一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。引起高铁血红蛋白的亚硝酸盐，既可在小肠中由硝酸盐经细菌还原生成，也可由亚硝酸酯与谷胱甘肽反应而生成。还原性化合物如抗坏血酸等以及NADPH依赖性黄素酶等还原酶可使Cr6+还原为Cr5+，Cr5+反过来又可催化HO·生成。;二 解 毒;（1）无功能基团毒物的解毒：;（2）亲电子剂的解毒：; 其他的解毒方式还有，由DL-黄递酶催化氢醌的双电子还原反应；醇脱氢酶催化α,β-不饱和醛还原成醇，或醛脱氢酶催化α,β-不饱和醛氧化成酸;金属硫蛋白与有巯基反应活性的金属离子形成复合物；具有氧化-还原活性的亚铁离子可为铁蛋白结合解毒。 ;（3）亲核剂的解毒：;（4） 自由基的解毒： 酶性抗氧化系统 a SOD：是一类含有不同辅基的金属结合酶家族，如Cu、Zn-SOD与Mn-SOD。它们在细胞内定位变化很大，Cu、ZnSOD存在多种脏器内如肝脏、红细胞，而Mn-SOD主要在线粒体。它的唯一生理功能是歧化超氧阴离子(O2-·)，生成H2O2和O2。 b 过氧化氢酶（CAT）：位于肝细胞和红细胞内过氧化小体中，其主要功能是将H2O2转化为水。 ; 超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶（CAT）对超氧阴离子自由基（O2·－）的解毒作用。;c GSH-Px（GPO）：在机体内广泛存在，能特异地催化谷胱苷肽过氧化物的还原反应，使过氧化物转化为水或相应的醇类。可阻断脂质过氧化的链锁反应。 d 谷胱苷肽还原酶（GR）：其分布同GSH-Px，主要功能是产生还原型的谷胱苷肽(GSH)，以保护机体解毒功能的执行。 e 心肌黄酶(DT diaphorase):葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。 ; 非酶性抗氧化系统 在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过非酶促反应而清除氧自由基。例如，维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。 ;蛋白质毒素的解毒;解毒过程失效;;毒理学上相关的靶标是大分