帕金森治疗存在的问题及进展.ppt

目前帕金森病药物治疗存在的问题及进展 北京医院神经内科 陈海波;;左旋多巴的远期副作用----运动并发症;运动并发症的发生率; 问题1: 左旋多巴存在神经毒性——氧自由基对神经元的损害？ 争论1 有毒性：实验室：LD对培养的多巴胺能神经元具有毒性。 无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状体L-dopa浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。 ; 争论2 有毒性： 部分研究显示，L - dopa 增加了对MPTP和6-OHDA 处理的动物模型的神经元损害。 无毒性： 部分研究结果相反，增加了神经元恢复。; 争论3 无毒性：在正常人和正常啮齿类动物中，给予大剂量L-dopa未引起多巴胺能神经元损害。 有毒性：这不代表PD的情况，PD时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常的防御机制完好。 ;ELLDOPA研究;观察指标 β-CIT SPECT，试验前，试验结束 UPDRS ;结果;问题; 目前的结论：没有确切的证据表明LD 对 PD患者的黑质神经元具有毒性作用， 从临床看，增加左旋多巴治疗改善了残障，延长了患者寿命，因此尽管还不能排除存在毒性的可能， 但还不能单纯 因为这个原因而限制该药的使用。;问题2：左旋多巴使用的原则 ——细水长流，不求全效 体外实验证据： 高剂量LD100-250umol/L增加培养 的多巴胺神经元死亡。 低剂量LD50umol/L减少培养的DA 神经元死亡，增加神经元数目。;促使运动并发症发生的因素——来自临床的证据;运动并发症的两个主要因素： １. 帕金森病的进展。由于多巴胺神经元更多的减少，纹状体的多巴胺能神经末稍减少，使得多巴胺的储存和调节能力进一步降低；; ２. 脉冲样的多巴胺刺激。正常情况下多巴胺能系统对纹状体多巴胺的刺激频率较低，高频刺激发生于计划运动时。突触内的多巴胺由多巴胺能系统调控。在帕金森病情况下，外源性左旋多巴由残存的神经末稍摄取储存。随着疾病进展，多巴胺受体受到直接的多巴胺刺激，而刺激强度与血浆左旋多巴浓度直接相关。 ; 导致运动并发症的关键—  纹状体多巴胺受体的脉冲 样刺激; 一些证据表明，脉冲样的多巴胺刺激导致继发性的基因改变和神经纤维的投射模式改变在运动障碍的发生中起重要作用。因为后者可通过选择药品种类以及给药方法进行干预，所以多巴胺受体的脉冲样刺激成为许多学者研究的重点。.;多巴胺;0;脉冲样刺激;对6-OHDA制造的PD鼠模型研究发现，长期服用左旋多巴可以导致PD鼠模型出现类似剂末现象的表现和运动障碍。 在猴 PD 模型中， 脉冲样给予 L - dopa，使得与异动症 的发生有关的基因（如Preproenkephalin和△FosB) 上调。;持续多巴胺能刺激 持续静脉输注或持续肠道内灌注左旋多巴可改善运动波动,增加”开”期时间并减少异动症。 持续静脉或皮下输注阿朴吗啡也可以减少运动并发症;半衰期长的多巴胺受体激动剂如溴隐亭、罗平尼咯和卡麦角林后，肌张力障碍的发生率明显下降。 而重复皮下注射短半衰期的D1、D2受体激动剂导致PD猴模型更容易出现肌张力障碍，持续皮下输注短半衰期的多巴胺受体激动剂，药物所致的不自主运动程度较轻。 ;已出现运动波动者的处理;加用其他半衰期相对较长的药物，如多巴胺受体激动剂等，以提供相对持续的多巴胺能刺激，同时可以减少左旋多巴用量； 加用COMT-I以增加左旋多巴的生物利用度，左旋多巴的半衰期为1~1.5小时，一次服药后只有1％左右的左旋多巴可以进入脑内，加用外周脱羧酶抑制剂之后进入脑内的左旋多巴量升至5 ~ 10％，在此情况下COMT成为左旋多巴主要的外周代谢途径，服用左旋多巴，同时加用COMT抑制剂可以延长左旋多巴清除半衰期至2.5小时 ;0;问题３：如何预防运动并发症的发生？; 到目前为止，尽管受到远期并发症的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治疗药物。如何服用左旋多巴，获得相对持续的多巴胺能刺激，减少药物诱发的运动障碍的发生率是目前需要解决的问题。;长效左旋多巴制剂—息宁控释片和MadoparHBS有什麽作用？; 血浆药物浓度研究显示，普通制剂和缓释制剂的药动学是相似的，只是缓释片的峰浓度稍低一些。 ;不应一开始就用控释剂型 （Sin