中毒性肝损害修改后文稿中毒性肝损害修改后文稿.doc

第一页 中毒性肝损害研究进展 张凤林 前言 中毒性肝损害是指药物、外源性毒物及其代谢产物引起的一类肝脏损害性病变. 随着新药种类增多、化学物质广泛应用、污染加剧,中毒性肝损害的发病率亦呈明显上升趋势。 据统计,在临床上中毒性肝损害的发生率可占所有黄疽住院患者的15%一25%,或占“急性肝炎”住院患者的20%以上。 因此,对中毒性肝损害的研究应给予足够重视。 第二页 主讲内容 一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物） 二、中毒性肝损害的发病机制 三、中毒性肝损害的临床表现 四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断 五、中毒性肝损害的治疗 第三页 一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物） 1概述: 1.1肝脏是人体最大的时至器官,具有复杂的代谢和解毒功能,使体内生物转化作用的主要脏器。 1.2以肝脏为靶器官或主要靶器官之一的毒物称肝脏毒物,常见的肝脏毒物（药物）达数百种之多。 第四页 2引起中毒性肝损害的药物 2.1抗结核药（异烟肼、利福平）。 2.2中药（滑石粉、何首乌、牛黄、大黄、克银丸、银翘解毒片）。 2.3抗生素（青霉素衍生物、四环素类、红霉素类、氟康唑、伊曲康唑）。 2.4抗肿瘤药（甲氨蝶呤、紫杉醇）。 2.5其它（消化系统用药、解热镇痛药、降血脂药、激素类药、降糖药、心血管系统药、抗风湿类药、抗精神病药、中枢系统药）。 第五页 3引起中毒性肝损害的职业性毒物 3.1金属、类金属及其化合物黄磷、磷化氢、三氧化二砷、铊、铅、锑、砷、砷化氢、有机锡、十硼烷等。 3.2卤烃类四氨化碳、三氯甲烷、二氨甲烷、二瓴乙烷、三氯乙烷、四氨乙烷、三氛丙烷、氯乙烯、三钒乙烯、四瓴乙烯、氯丁二烯、多氯联苯等。 3.3芳香族氨基及硝基化合物苯胺、甲苯胺、氢苯胺、甲氧基苯胺(氨基苯甲醚)、乙氧基苯胺(氨基苯乙醚)、联苯、联苯醚、二甲苯胺、硝基苯、二硝基苯、三硝基苯、三硝基甲苯、硝基钿苯、二硝基氨苯、硝基苯胺、2,4,6-三硝基苯甲硝胺(特屈儿)等。 3.4其他化学物乙醇、丙烯腈、2-三氟甲荃-5氨基吡啶、2-溴基-2-硝基丙二醇、氨乙醇、五钒酚、肼、1,1-二甲基肼、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、有机磷农药、有机氨农药。 第六页 4各种肝脏毒物的毒性大小与中毒性肝病的严重程度受到接触剂量、方式、有无联合作用以及各种个体因素差异的影响而有不同,在诊断中应以整体现的观点全面考虑。 第七页 二、中毒性肝损害的发病机制 中毒性肝损害常取决于两方面的因素: 1毒物本身对肝脏的损害。 2机体对药物或毒物的特异质反应。 第八页 1毒物本身对肝脏的损害 毒物及其代谢产物通过自身毒性直接作用于肝细胞器,破坏细胞膜结构、干扰细胞代谢、介导肝细胞凋亡或坏死。此类毒性呈剂量依赖性。 通过此途径引起的肝损害分为两型:直接损害和间接损害。 第九页 1.1直接损害 诱导直接损害的化合物主要通过肝脏CYP450酶系代谢产生的毒性产物,如亲电子基、氧自由基等无选择性的作用于肝细胞及细胞器。通过直接途径引起肝损害的常见毒物主要有四氯化碳、氯仿等。 第十页 1.1.1脂质过氧化。毒物的生物转化可产生自由基导致肝损伤。 1.1.2共价结合代谢。毒物的活性代谢产物共价结合组织大分子如DNA、RNA、蛋白质等,从而产生肝毒性作用。 1.1.3脂肪代谢障碍。 1.1.4钙离子泵失活。毒物直接作用或胞膜的过氧化反应,使内质网和胞膜的钙离子泵失活,破坏细胞内外环境Ca2+的稳态。 1.1.5干扰胆汁排泄。 第十一页 1.2间接毒作用 间接性肝损害主要是指药物(毒物)可选择性破坏肝细胞代谢或其完整性,使肝细胞功能或结构发生异常,导致肝损害。根据其干扰代谢的环节不同,可分为细胞毒型和胆汁淤积型。 第十二页 2中毒性肝损害的特异质反应 2.1中毒性肝损伤的特异质反应有以下特点: 2.1.1不可预测性; 2.1.2仅发生在某些人或人群(特异体质),或有家族集聚现象; 2.1.3与用药剂量和疗程无关 2.1.4在实验动物模型上常无法复制; 2.1.5具有免疫异常的指征 2.1.6可有肝外组织器官损害的表现。 其具体机制可分为:免疫介导性反应(过敏特异质反应)和代谢特异质反应。 第十三页 2.2免疫介导性肝损害(过敏反应) 免疫介导性肝损害包括细胞免疫和体液免疫反应引起的肝损害。 2.3代谢特异质反应 代谢特异质反应主要与遗传因素有关,传基因的差异使某些个体的肝脏药酶系统(如CYP450)与众不同,导致药物(毒物)代谢出现个体差异。 第十四页 三、中毒性肝损害的临床表现 1急性（亚急性）中毒性肝病 1.1潜伏期 国内病历表明,潜伏期为1-30天,其中1天者占30%,15天占56.8%。潜伏期内可有乏力、食欲不振、上腹饱胀等症状,也可无明显表现。某些化学物中毒早期以肝外损害的临床表现为主。经治疗,这些临床表现缓解或基本消失后,