甲磺酸伊马替尼合成作业讲解.doc

甲磺酸伊马替尼的合成 摘要：归纳研究了伊马替尼母核的四种合成方法以及甲磺酸伊马替尼的8种不同全合成方法， 关键词：4-甲基-3-硝基苯胺；母核；甲磺酸伊马替尼；全合成 Synthesis of Imatimib Mesylate Abstract: Induction of four synthesis methods of imatinib nuclear parent and eight kinds of total synthesis of imatinib mesylate. Key words: 4-methyl-3-nitroaniline; nuclear parent ; imatinib mesylate; total synthesis 甲磺酸伊马替尼（lmatinib Mesylate），商品名“格列卫”，是瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物，是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物。临床主要用于治疗慢性髓性白血病（CML）急变期、加速器或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GLST）的成人患者。格列卫作为一类新型分子靶向型治疗药物，因其起效迅速（特别是遗传学疗效）、专一性强、副作用小等优点，成为最有前景的抗肿瘤药物之一。 2001年5月,甲磺酸伊马替尼以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国FDA特快审批,用于A-干扰素治疗失败后的慢性期、急变期及加速期的慢性粒细胞白血病的治疗。2002年2月,美国FDA又批准该药用于治疗不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质细胞瘤。该药对其他肿瘤的临床试验也在进行中甲磺酸伊马替尼于2002年在我国上市[1]。 一．甲磺酸伊马替尼基本信息 甲磺酸伊马替尼，商品名为格列卫，分子式为C29H31N7O·CH4O3S，分子量为589.71，中文别名4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，淡黄色或类白固体。 二．伊马替尼母核的合成[2] 2.1 以2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料，首先苯环上氨基氮上孤对电子进攻NH2CN中氰基，然后经加成缩合、成环反应合成2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基）嘧啶 ,再进行硝基的还原反应，得到伊马替尼母核[3-4]。 2.2 以3-乙酰吡啶为起始原料，首先进行缩合反应，然后与胍进行缩合成环，利用铜催化在K2CO3碱性条件下失去溴化氢发生烃化反应，经还原合成伊马替尼母核[5]。 2.3 以乙酰吡啶为起始原料，引入尿素缩合，酰氯化，再与4-甲基-3-硝基苯胺脱去HCl发生烃化反应，后经钯碳还原，合成伊马替尼母核[6]。 2.4 以3-溴吡啶为起始原料,路易斯酸催化，再进行偶联反应合成伊马替尼母核[6]。 三、甲磺酸伊马替尼的全合成 3.1 以邻甲基苯胺为原料，首先硝基化合成2-甲基- 5-硝基苯胺，再与质量分数为50﹪的氰胺水溶液反应生成胍（NH2上孤对电子进攻CN中碳原子），然后与3-二甲基氨基-1-(3-吡啶)-2-丙烯-1-酮环合，SnCl2·H2O还原硝基，氯甲基苯甲酰氯化，最后与N-甲基哌嗪进行缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼[7]。 3.2 以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，先依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合反应，然后将硝基还原成氨基，再与单氰胺反应生成胍（苯环NH2上孤对电子进攻CN中碳原子），接着与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1酮进行环合反应，制得伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼[8]。 3.3 3-乙酰基吡啶，先与N , N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成3-二甲基氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，再与硝酸胍进行环合形成4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺，然后与2-溴-4-硝基甲苯缩合中间体N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺，最后依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼[9-10]。 3.4 以4-甲基-3-硝基苯胺为原料，首先在碱性条件下发生酰化反应，后硝基经还原成氨基，再发生烃化反应脱氯化氢，最后与甲磺酸生成甲磺酸伊马替尼[11]。 3.5 首先3-乙酰吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合反应生成（1），4-氯甲基苯甲酸酰氯化得（2）。4-甲基-3-硝基苯胺上氨基氮上孤对电子进攻NH2CN中氰基氮原子，经缩合成环，将硝基还原为氨基，经酰化反应脱去HCl，再经烃化反应脱去HCl，最后与甲磺酸生成甲磺酸伊马替尼[12]。 此外通过文献[7-10]还查阅到以下三种合成方法 3.6 以6-甲基-3