制药年产25吨氢化可的松的车间工艺设计文献综述2选编.doc

北京化工大学北方学院毕业设计（论文）——文献综述 文献综述 前 言 本人毕业设计的论题为《年产25吨氢化可的松的车间工艺设计》，目前国内生产HC的菌种主要是蓝色犁头霉，但由于蓝色犁头霉氧化专一性低，HC的收率受到限制。国外大都是用新月弯孢霉进行工业化生产，国内对用新月弯孢霉进行生物转化生产HC也有相关研究，但工业化生产较少。因此本文的叙述对氢化可的松的生产规划具有一定得指导意义。 本文根据目前国内外学者对氢化可的松生产及工艺流程的研究成果，借鉴他们的成功经验，大胆的尝试氢化可的松的车间设计。这些文献给与本文很大的参考价值。本文主要查阅进几年有氢化可的松的文献期刊。 氢化可的松(hydrocortisone，HC)的化学名称为11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮，属肾上腺皮质激素类药，是激素类药物中产量最大的品种。1855年安得森（addison）描述了由于人体肾上腺破坏性病变而引起的症状之后，肾上腺的生理意义才为人们所了解，也引起了生理学家的兴趣，做了摘除肾上腺的创造性实验，从而得出肾上腺对生命是必需的结论。同时得出人体内存在着两种肾上腺皮质激素分别调节电解质（盐）和碳水化合物（糖）的代谢和恒定，因此分成盐和糖皮质激素，并沿用至今。本品为一糖皮质激素。1937年赖克斯坦（reichstern）自肾上腺分离得到。1950年文德勒（wendler）化学合成，1951年扎法隆（zaffaron）生物合成。我国1958年中国科学院有机化学研究所研制，上海通用药厂投产。主要产地是天津市以及辽宁、江苏、山东、湖北等省。中国、美国、英国、日本、法国、德国、匈牙利等国药典均有收载。 氢化可的松结构蛋白在靶标细胞内实现类固醇激素的生理和药理效应;HC能影响糖代谢，具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗过敏等作用。主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗及先天性肾上腺皮质功能增生症的治疗，也可用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气管哮喘、过敏性疾病，并可用于严重感染和抗休克治疗等［1～4］。HC也是制备其他几种重要甾体药物的原料药。1948年，美国风湿病专家Hench在风湿病关节炎的治疗中发??可的松在体内转化HC才具有疗效。因发现可的松和HC的药理作用，Hench、Reichstein和Kendal一起获得了1950年的诺贝尔奖，并从此掀起了开发皮质激素的高潮。Wendler等用化学法合成了HC，但由于步骤多、收率低，导致药品价格昂贵而难以工业化。此后，人们开始把目光转向生物转化方法。Fieser首先采用微生物转化方法使HC工业化生产成为可能［5］参考文献标注需上标 。为提高转化率和收率，国内外研究人员做出了不懈努力，并取得较大进展。 氢化可的松制作方法介绍 1 化学合成法制HC Woodward报道的HC全化学合成法近40步合成步骤［6］，以4-甲氧基-2-甲基苯醌作起始原料，经20步合成了第一个全合成的非芳香类固醇dl-Δ9(11)，16-双脱氢-20-去甲孕酮，后转化成甲基dl-3-酮-Δ4，9(11)，16-三烯胆酸，甾体骨架中A、C和D环具有对应的活性位，三重不饱和醚可全加氢和氧化成甲基三酮别胆烷，然后用三价的铬酸对11位氧化，经一系列转化得HC。但向C11-氧代氢化茚满的C-17位引入HC侧链是很困难的。烯基溴化镁可在C-11β位具有高的立体选择性［7］。报道的18步合成可的松［8］，该方法由环己烯衍生物开始经11步反应合成17-异丙烯基茚满酮，再据Stork方法经7步反应合成可的松，Oliveto将HC醋酸酯转化成它的3，20-二肟，二腙和缩二氨基脲，再通过钾硼氢，硝酸作用脱去缩氨基脲得HC［9］。Minagawa等［10］向2，3-二氢茚中间体同时引进11-氧代基团和可的松侧链，可使合成步骤大大缩短，但化学合成法步骤多，总收率低。 2 半合成法制HC 2.1 HC半合成法简介 因全化学法合成HC价格昂贵，目前生产几乎都采用含甾体母核的生物质作原料的半合成法。甾体药物半合成法的起始原料都是甾醇的衍生物，如从薯芋科植物穿地龙、黄姜、黄独等植物根茎萃取的薯芋皂素；从丝竺属植物剑麻萃取的剑麻皂素等。比较薯芋皂素与HC的化学结构可知，必须去掉薯芋皂素中的E、F环。薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后，即能获得理想的HC关键中间体——双烯醇酮醋酸酯。在此过程中，除将C3羟基转化为酮基，C5、C6双键位移至C4、C5位外，还需要引入三个特定的羟基。这些羟基的转化和引入，有的较易进行，如C3的羟基经氧化可直接得到酮基，与此同时还伴有△5双键的转位。C21位上有活性氢原子，可通过卤代之后，再转化为羟基；利用双键的存在，可经过氧化反应转化为C17羟基，并且由于X环的立体效应使C17羟基