YKL40在呼吸病中作用的研究进展.doc

KKME---专业医学有哪些信誉好的足球投注网站引擎/ YKL-40在呼吸病中作用的研究进展 　　作者：荣令　殷瑞和　周新 作者单位：332000　江西省，九江市第一人民医院呼吸科(荣令、殷瑞和);上海交通大学附属第一人民医院呼吸科(周新) 　　【关键词】 YKL-40 呼吸病 研究进展 　　壳多糖是由Β(1→4)糖苷键连接的N-乙酰-葡糖胺残基同聚物，它存在于真菌细胞壁、蠕虫微丝蚴鞘以及昆虫和介虫的外骨骼中。壳多糖酶能够催化壳多糖中Β(1→4)糖苷键的水解。哺乳动物壳多糖酶属于进化保守家族糖基水解酶18(GH18)，可以进一步将其分为具有酶活性的真正的壳多糖酶和无酶活性但保留壳多糖结合活性的壳多糖酶样蛋白[1-2]。已有的研究表明，壳多糖酶样蛋白YKL-40(也被称为壳多糖酶3样1或人软骨糖蛋白39)血清水平升高与炎症性肠病、肝纤维化、类风湿性关节炎和癌症相关[3-4]。本文主要综述YKL-40在呼吸病中的作用。 　　一、YKL-40在哮喘中的作用 　　YKL-40是目前研究最充分的人GH18壳多糖酶。尽管缺乏壳多糖分解活性，YKL-40能够结合壳多糖、肝素、透明质烷(hyaluronan)和Ⅰ型胶原，并且在炎症和组织重构中发挥作用[5-6]。Park等[7]使用机械应激模仿哮喘时的支气管收缩状态研究发现，与对照组比较，跨细胞压力应激使正常人支气管上皮细胞YKL-40分泌增加，抑制表皮生长因子受体(EGFR)或细胞外信号调节激酶(ERK1/2)能够部分减轻机械应激诱导的编码YKL-40的CHI3L1基因表达上调。Lee等[8]使用壳多糖酶样蛋白乳腺退化蛋白39(BRP-39)基因敲除小鼠及YKL-40(YKL-40为BRP-39人的直系同源)转基因小鼠研究发现，BRP-39-/-小鼠中抗原诱导的Th2型反应显著降低，仅在肺上皮细胞表达YKL-40的转基因小鼠能够恢复这种Th2型反应。BRP-39-/-小鼠中IL-13诱导组织炎症和纤维化的能力显著降低。BRP-39和YKL-40在抗原致敏、IgE诱导、激发树突样细胞聚集和活化以及诱导巨噬细胞活化中发挥着关键作用。并且BRP-39和YKL-40抑制炎症细胞凋亡，同时抑制Fas表达、激活蛋白激酶B(Akt)、诱导Fas凋亡抑制因子Faim3的表达。 　　Chupp等[9]研究发现哮喘患者血清和肺组织中YKL-40水平增高。循环YKL-40水平与患者的哮喘严重度、肺上皮下基底膜厚度、吸入缓解药物的频率及肺功能衰退正相关。Kuepper等[10]的研究表明，经过多种变应原激发的哮喘患者血清和支气管肺泡灌洗液(BALF)中的YKL-40水平显著增高。最近Tang等[11]在中国人中的研究也表明，血清YKL-40水平在哮喘患者中显著增高，病情加重组的YKL-40水平高于病情稳定组和对照组;血清YKL-40水平与血清IgE水平及外周血嗜酸粒细胞比例正相关，与肺功能负相关。CHI3L1基因最近被证实与哮喘易感性相关。CHI3L1启动子区域的一个单核苷酸多态性(rs4950928，-131C→G)引起一个转录因子连接位点的破坏，导致YKL-40基础表达水平下降，变异的-131G等位基因与抗哮喘、气道高反应性和肺功能下降的保护作用相关[12-13]。这些研究结论提示YKL-40可能在哮喘发病中发挥直接作用，但其确切作用仍需要继续研究[14]。但是也有对CHI3L1的遗传多态性的研究未能发现其与哮喘之间的联系[15-16]。 　　二、YKL-40在肺癌中的作用 　　YKL-40是结缔组织细胞的生长因子，可以由癌细胞和巨噬细胞分泌，有可能参与组织重塑、癌细胞增殖、转移、血管发生等[17]。Johansen等[18]测定了131例小细胞肺癌(SCLC)患者的血清YKL-40水平发现，24%的局限性病变及40%的广泛病变患者血YKL-40水平升高。YKL-40升高者中位生存期为5.1个月，YKL-40正常者为9.0个月。与YKL-40水平正常者比较，YKL-40水平升高者化疗开始后6个月死亡风险增加(HR=2.06，P=0.009)。多变量Cox分析表明，血清YKL-40水平是6个月生存的独立预后变量。他们对SCLC患者的活检标本使用原位杂交技术研究发现，YKL-40 mRNA仅在瘤周间质中的巨噬细胞中表达，癌细胞及浸润实质肿瘤区域的巨噬细胞或良性细胞中均无表达。从而证明升高的血清YKL-40来源于瘤周巨噬细胞[19]。 　　最近Thm等[20]对189例非小细胞肺癌(NSCLC)患者(12%为ⅢB期，88%为Ⅳ期)的研究发现，这些患者的治疗前平均血清YKL-40水平为209 ng/ml(19～2153 ng/ml)，血清YKL-40高于平均水平的患者中位生存