中药天然药物急性毒性研究技术指导.doc

PAGE  PAGE 14 【Z】GPT2-1指导原则编号 中药、天然药物急性毒性 研究的技术指导原则 （第二稿） 二OO四年一月十五日 目 录 一、概述………………………………………………………1 二、急性毒性试验的原则要求………………………………2 （一）试验管理………………………………………………2 （二）试验设计………………………………………………2 （三）受试物…………………………………………………2 （四）实验动物………………………………………………2 （五）试验分组………………………………………………3 （六）给药途径………………………………………………3 （七）给药容量………………………………………………3 （八）观察期限………………………………………………3 （九）观察指标………………………………………………3 （十）结果处理和分析………………………………………3 三、不同情况的中药、天然药物急毒试验的一般要求……4 四、参考文献…………………………………………………6 五、附录………………………………………………………7 （一）急毒试验的一般研究方法……………………………7 （二）急性毒性试验的一般观察结果与可能涉及的器官、组织、系统………………………………………………………8 六、起草说明…………………………………………………11 七、著者…… …………………………………………………13 一、概述 急性毒性是指动物一次或24小时内多次接受一定剂量的受试物后，一定时间内出现的毒性反应。急性毒性试验可为新药的研发提供参考信息。 中华人民共和国卫生部于1993年颁发的《中药新药研究指南》和国家药品监督管理局于 1999年颁发的《中药新药药理毒理研究的技术要求》，对于统一、规范中药急性毒性试验，推动我国中药的研究和开发起到了积极的作用。但随着新药研究手段的不断改进，对中药、天然药物认识的进一步深入，这些要求越来越表现出它的局限性。 多数中药、天然药物作用温和，中药复方制剂通过合理的配伍，也可能使毒性减轻。多数中药、天然药物新药，其处方来源有些是古方，有些是医院制剂或临床经验方，有一定的临床应用基础。但由于现代中药、天然药物制剂运用了大量的新技术甚至新的理论，与传统中药相比，物质基础和给药方式可能有明显改变，而有些改变带来的结果又是未知的，特别是当某些成分的含量明显提高后，其毒性作用可能明显增大。因此，中药、天然药物进行急性毒性试验研究十分必要。 本指导原则是根据中药、天然药物的特点，结合国际上药物安全性评价的要求和我国药物安全性研究现状而制订的。 本指导原则适用于中药、天然药物的急性毒性试验研究。 中药、天然药物的情况复杂，本文所提及的内容不可能涵盖中药、天然药物急性毒性试验研究的全部实际情况，在进行中药、天然药物急性毒性试验研究时，应遵循“具体问题具体分析”的原则。 二、急性毒性试验的原则要求 （一）试验管理 急性毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。 （二）试验设计 急性毒性试验应遵循“具体问题具体分析”的原则，试验设计应符合随机、对照、重复的原则。 （三）受试物 急性毒性研究的受试物应能充分代表临床试验受试物和上市药品，因此建议受试物采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药（提取物）进行试验。 溶媒或赋形剂：选择合适的溶媒或赋形剂。 （四）实验动物 一般应采用哺乳动物，雌雄各半。如临床为单性别用药，则可采用相对应的单一性别的动物。大、小鼠为常用的实验动物，其他动物也可使用，当采用非啮齿类动物更适合进行研究时，尽可能采用非啮齿类动物。啮齿类动物应符合国家实验动物标准II级及其以上等级要求，非啮齿类动物应符合国家实验动物标准I级及其以上等级要求。 通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于儿童，建议考虑采用幼年动物。动物初始剂量不应超过或低于平均体重的20％。 （五）试验分组 除设受试物合适的剂量组外，还应设空白（和／或阴性）对照组。 （六）给药途径 给药途径不同，受试物的吸收率、吸收速度和暴露量会有所不同，因此需采用多种给药途径进行急性毒性试验研究。通常，给药途径应采用两种，其中一种为拟临床给药途径，另一种为能使药物较完全进行循环的途径（如静脉注射）。如果临床拟用途径为静脉给药，则仅此一种途径即可。 如不采用拟临床途径给药，必须充分说明理由。灌胃给药时应空腹。 （七）给药容量 灌胃给药，大鼠给药容量每次一般不超过20ml/kg，小鼠每次一般不超过40ml/kg；其他动物及给药途径的给药容