多发性硬化研究收获迷茫与希冀.doc

多发性硬化研究：收获、迷茫与希冀 多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病，可引起各种症状，包括感觉改变、视觉障碍、肌肉无力、抑郁、协调与讲话困难、严重疲劳、认知障碍、平衡障碍、发热和疼痛等，严重的可以导致活动性障碍和残疾。MS的平均发病年龄一般在20～40岁，女性约是男性的2倍。MS的病因不清，目前尚无有效的治疗办法。近年来，多发性硬化在病因学、发病机制、个体化治疗、口服生物制剂治疗等方面的研究取得了丰富的成果，总结如下。 ? 病因学依然难以确定 ? 虽然尖端基因技术为探索疾病的复杂遗传机制提供了条件，但是MS统一的病因学依然难以确定，因此还需要拓展相关的研究领域。 ? 一直以来，许多学者认为MS是由遗传因素和环境因素之间复杂的相互作用所致，但遗传因素的作用在很大程度上依赖于流行病学以及近年来在基因组领域的相关研究。而且，MS的遗传学和表观遗传学的高分辨分析有待于最尖端基因技术的参与，这种先进技术为探索疾病的复杂遗传机制提供了条件。 ? Baranzini及其同事检测了单卵双生子的全部基因组序列及导致其发病不同步现象的后天因素和外在因素。尽管筛查了3800万多态性基因和CD4+T细胞大量的甲基化位点，仍未能确定出任何一项遗传因素、后天因素或转录本差异可用于解释在单卵双生子之间MS发病的不同步性。 ? 但是，MS统一的病因学依然难以确定。因此，今后还需要拓展相关的研究领域，以探索MS的病因，这将有助于制定针对病因治疗的策略。 ? 病变所累及组织更宽泛 ? 视网膜内层可能包含较先前认为的更多的炎症细胞及胶质增生。这项发现的意义不仅局限于对MS发病机制的理解，而且提示OCT可有效检测轴索丢失程度。 ? 2010年，有研究证据表明，利用光学相干断层成像技术（optical coherence tomography，OCT）能够监测轴索动态丢失。 ? Green及其同事发现，MS患者的视网膜病变罹患率显著增高。他们对82例MS患者的尸检研究发现，其眼部组织中的视网膜萎缩、神经节细胞丢失和血管周围神经胶质增生及炎症现象普遍存在，这意味着MS病变所累及的组织比以前所认识到的更宽泛?? ? 饶有趣味的是，在视网膜的炎症反应病灶遍布时，髓鞘却并非如此，甚至当MS进展至晚期阶段时，如大脑和脊髓的MRI检查显示钆增强的活动病灶等其他急性标志物仍很罕见。因此，视网膜内层可能包含较先前认为的更多的炎症细胞及胶质增生。 ? 这项发现的意义不仅在于对MS发病机制的深入理解，而且提示OCT可有效检测轴索丢失的程度。 ? 个体化治疗任重而道远 ? 近年来，虽然二线治疗药物，得到了临床的认可，但仍有严重不良事件的发生。因此，我们必须寻找新的生物标记物，以期更好地进行MS个体化治疗。 ? MS现有注射用生物治疗药物总体上是安全的，但有时治疗无效且操作不便。近年来，二线治疗药物，如那他珠单抗（Natalizumab）虽然得到了临床医生的认可，但仍有严重不良事件的发生。 ? 针对这些问题，目前尚无生物标记物检测用于指导治疗方法的选择。大多数情况下，临床医生都是根据个人经验来选择治疗方法，同时再根据相关领域的研究进展对其疗法进行相应调整。 ? Axtell及其同事报道，若辅助T淋巴细胞-17亚型占据优势，则在某些程度上对干扰素-β反应欠佳。他们的研究表明，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的动物模型中，干扰素-β可非常有效地减少辅助T细胞-1亚型所致的疾病显型，但不能有效减少辅助T细胞-17亚型所致的疾病显型。 ? 由此可见，对于临床考虑应用干扰素-β治疗的MS患者，可通过其血清学检测分析相关的细胞因子，可有助于判断不同类型的MS患者是否适合应用干扰素-β。上述研究也进一步支持MS具有免疫异质性的观点。这些结果促使我们致力于寻找新的生物标记物，以期更好地进行MS个体化治疗。 ? 口服生物制剂应用更广泛 ? 目前，口服生物制剂在临床上的应用逐渐广泛，为MS患者带来了更多的希望。 ? 近年来，随着临床研究的深入，多发性硬化的治疗也有了更多的选择。目前，口服生物制剂在临床上的应用逐渐广泛，为MS患者带来了更多的希望。 ? （1）在注射剂型干扰素-β-1b开始用于免疫调节治疗MS 17年后，2009年美国FDA批准了首个能够减少MS复发率的口服药物——芬戈莫德（Fingolimod）胶囊（剂量为0.5 mg），从而开启了生物制剂治疗MS更为广泛的应用领域。一项为期2年的Ⅲ期临床研究报道了口服克拉屈滨（cladribine）的治疗结果，其中半数以上的受试者复发率减少，并由MRI证实病灶活动性得到显著的改善。 ? 然而，FDA同时提醒临床医生注意以下几点：一是应在患者刚开始使用此药物时即对其心率进行监测，以防止心率降