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新发和耐药呼吸道感染新药研发与治疗 2014-12-12 17:01来源： HYPERLINK / 丁香园作者：lucky-snake 字体大小 -|+ 2014?年?11?月，Lancet Infect Dis?上发表了“新出现的呼吸道感染”系列文章，共?5?篇，其中第?5?篇主要描述了呼吸道感染常见和新出现的多种病毒、细菌和真菌病原体，以及针对这些病原体开发和研究的新型抗微生物药物、免疫治疗和宿主导向治疗。现将内容编译如下。 新的和难治性的呼吸道细菌、病毒和真菌病原体可能引起广泛传播，因而成为全球的重大忧患。随着耐药的增加，治疗方法变得局限。然而，具有导致重度呼吸道疾病和广泛传播潜力的新型病毒感染引发了全球的关注。人们已经注意到多药耐药肺结核患者和泛耐药菌的数量显著增加。 随着免疫抑制剂、广谱抗生素和抗肿瘤药的使用越来越多，加上唑类药物的耐药，使得侵袭性肺部真菌感染的数量不断增加，发病率和死亡率居高不下。为了使所有医疗护理机构的呼吸道感染患者获得治疗成功，需要合适、有效及病原体特异性的药物或其他治疗方法。 一、病毒性呼吸道感染 重度急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）的暴发感染、禽流感病毒?H5N1?的再次出现、奥司他韦耐药的季节性甲型流感病毒?H1N1?在全球的传播及流行性甲型流感?H1N1?病毒株?pdm09（仍在持续传播）的出现，凸显了当前针对重度呼吸道病毒感染的抗病毒治疗的局限性。 禽流感病毒?H7N9?的大流行、禽流感病毒?H10N8?的散发感染、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）感染的持续暴发及常见呼吸道病毒（如季节性流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒和腺病毒）数量的增加，使得开发更有效的治疗方法以降低发病率和死亡率迫在眉睫。研究的重点是重新开发现有抗病毒药物的一般或特殊用法，以及联合其他辅助治疗，如免疫调节剂和宿主导向治疗。 二、流感病毒 1.?药物 在大多数国家，有两类抗病毒药物获批用于流感的预防和治疗：M2?抑制剂（金刚烷胺和金刚乙胺?）和神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦和那尼纳米韦；表?1）。? 表?1.?已获批或处于临床开发后期的抗流感病毒药物一般来说，对于确诊或疑似的重症、有并发症或进行性加重或入院接受治疗的流感患者，以及有较高流感并发症风险的门诊患者，应尽早开始抗病毒治疗。从出现症状到开始治疗的时间、疾病严重度和病毒复制程度是治疗疗效的关键因素。不能因为诊断而延误治疗。 M2 抑制剂（也被称为金刚烷）对乙型流感病毒、近期传播的甲型流感病毒 H3N2 和 2009 流行性甲型流感 H1N1 病毒无效，因这些病毒存在 M2 离子通道的 S31N 突变。然而，一部分禽流感 H5N1 病毒株对 M2 抑制剂敏感，并且联合使用金刚烷和神经氨酸酶抑制剂可以提高对敏感病毒株的抗病毒活性。 在大多数国家，有两种神经氨酸酶抑制剂被批准使用：奥司他韦和扎那米韦。那尼纳米韦仅在日本获批，帕拉米韦在中国、日本和南朝鲜获批。多项观察性研究显示，住院的重症流感成人患者接受奥司他韦治疗后，死亡率下降，临床预后改善，特别是当症状出现后 2 天内开始治疗的情况下（当治疗延迟至症状出现后 4-5 天开始时，可以观察到积极的影响）。 在甲型流感病毒 H5N1 感染患者出现呼吸衰竭前给予奥司他韦治疗可以降低死亡率，当治疗延迟至症状出现后 6-8 天开始时，患者可能有获益。住院的重症甲型流感病毒 H7N9 感染患者接受奥司他韦治疗后，病毒载量下降，预后改善，如病毒因携带 Arg292Lys 突变而对神经氨酸酶抑制剂出现耐药，则奥司他韦和帕拉米韦的疗效较差，患者预后不良。? 奥司他韦的标准治疗疗程为 5 天；有呼吸衰竭的危重症患者即便接受治疗，其下呼吸道中常存在病毒持续复制，因此建议延长疗程。对于这些患者，增加药物剂量是否能获得更好的抗病毒效果仍在研究中。一项对住院患者（76% 为儿童）的随机对照研究显示，给予双倍剂量的奥司他韦相较于标准剂量并无病毒学或临床优势。 虽然住院的乙型流感成人患者接受高剂量奥司他韦治疗后可出现更快的病毒学应答，但在甲型流感患者中并未观察到额外的获益。然而，在一项纳入 18 例重症 2009 流行性甲型 H1N1 流感患者的随机对照研究中，3 倍剂量的奥司他韦治疗 5 天与标准治疗相比可获得显著更高的病毒清除率（78% vs 11%）。正在进行的有关静脉注射神经氨酸酶抑制剂的研究应该能够提供高剂量治疗价值的进一步数据。? 扎那米韦和那尼纳米韦的药物敏感性相似。例如，His275Tyr 突变导致含 N1 的病毒对奥司他韦高水平耐药，对帕拉米韦敏感性降低，但不会显著降低对扎那米韦和那尼纳米韦的敏感性。吸入扎那米韦尚未在重症患者中详细研究过，因为在这些患者中，药物能否被有效输送至病毒复