第5章单基因病—13.pptVIP

医学生物学与遗传学教研室 余 红 yh829@126.com;第五章 单基因遗传病（Monogenic disease）;[教学要求];受一对等位基因（主基因）影响而发生的疾病称为单基因遗传病，其遗传方式符合孟德尔遗传定律，所以，也称孟德尔遗传病。 如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这个基因称为主基因(major gene) 。;OMIM Statistics for December 16, 2010;第一节 单基因遗传病的遗传方式;;人类单基因遗传病;如果一种疾病的致病基因位于1～22号常染色体上，且致病基因是显性的，这种疾病就称为常染色体显性（autosomal dominance, AD）遗传病。 发病特点：杂合子发病;（一）常见婚配形式：Aa×aa ;（二）常染色体显性遗传的系谱特征;（二）常染色体显性遗传的系谱特征;① 患者的双亲中必然有一方是患者。但由于致病基因的频率很低，故绝大多数患者的基因型为杂合子。 ② 系谱中连续几代都可以看到患者。 ③ 患者的同胞、后代患同种疾病的可能性为1/2，男女患病的机会均等。 ④ 双亲无病时，子女一般不会患病，除非发生新的基因突变。;1、完全显性遗传(complete dominance);病例： 患者张某，男，36岁。出生时即见其左手第3、4指并在一起，后经X线检查发现指骨愈合，右足拇趾和第2趾合并，X线照片显示趾骨愈合。全面查体和实验室检查未见其他异常 。 家族史调查发现，该患者的父亲也患并指。3个同胞中，姐姐也患并指，而妹妹正常。其姐的4个子女中，一男一女有并指；先证者的3个子女中，一女有并指，另2个正常。 ;例：并指Ⅰ型（MIM 185900 ）;1、完全显性遗传(complete dominance); 杂合子(Aa)：发病率1/500；血清中胆固醇为300-400mg/dl，手、肘、膝、踝可有黄瘤，并有角膜弓，40-60岁可发生冠心病。 纯合子(AA)：发病率1/1,000,000（百万分之一），血清中胆固醇严重升高，约600mg/dl以上，幼年时即可出现黄瘤和角膜弓，20岁前可发生冠心病。 正常人(aa):血清胆固醇为150-250mg/dl。 ;杂合子（Aa）的表型介于显性纯合子（AA）和正常的隐性纯合子（aa）之间。也称半显性(semidominance)。;例：软骨发育不全（MIM100800）;例：软骨发育不全（MIM100800）;案例: 患者王某，男，3岁。智力正常，但生长发育不良。查体：头大、额突出、马鞍鼻、躯体矮小、躯干相对较长、四肢短小、手指呈车轮状张开。X线检查提示：掌骨、指骨短，呈“三叉形”手。余无异常。 家族史：患者的父母、外祖父也为该病患者。患者的同胞中一个由于病情严重已于婴儿期死亡，另一个正常。;例：软骨发育不全（MIM100800）;1、完全显性遗传(complete dominance);基因定位：4q28-q31上的M基因和N基因。;一对等位基因彼此间没有显性和隐性的区别，在杂合状态时，两者的作用都完全表现出来，这种遗传叫共显性遗传（codominance inheritance）。 ;1、完全显性遗传(complete dominance); ;多指轴后ⅠA型 (MIM 174200);外显率(penetrance)：是指在一个群体中一定基因型的个体（如Aa）在特定环境中，显示预期表型的百分率（%）。;例2：Marfan综合征;例2：Marfan综合征;例2：Marfan综合征;例2：Marfan综合征;例2：Marfan综合征;; ;例2：Marfan综合征;表现度（expressivity）：是指致病基因的表达程度。 表现度不一致：是指同一基因型不同个体（如Aa）不同程度地表现出相应的表型。 表现度的差异可能是由于遗传背景和（或）外界环境因素的影响。;例3：成骨不全症Ⅰ型（MIM166200）;在有些常染色体显性遗传中，杂合子由于某些因素的影响，其显性基因的作用没能表达出来，或者表达的程度有差异，使显性性状的传递不规则，这种现象称为不规则显性遗传（irregular dominance inheritance）。 ;1、完全显性遗传(complete dominance);例1：Huntington舞蹈症;Huntington病的致病基因定位于4p16.3。 该基因5’端有（CAG）n 三核苷酸重复序列。正常人重复9－34次，平均20次；患者重复37－100次，平均约46次。在杂合子中，正常基因的功能受突变基因中（CAG）n的大小和甲基化修饰的影响，使其基因产物（Huntington蛋白）发生改变而致病。 ;例1：Huntington舞蹈症;例1：Huntington舞蹈症;杂合子（Aa）在生命的早