房室模型的确定及参数计算.ppt

;第1节 房室模型的确定;一、最佳房室数确定原则;线性数学模型的血药浓度-时间曲线关系式一般为：;C- t散点图判断法 iv后血药浓度（C）对时间（t）在半对数坐标纸上绘出散点图，由散点图形估计房室数。如各数据点可用一条直线拟合，可初估为一室模型，拟合单指数方程（方程式4-4）: C=C0e-kt (4-4) ; 如图形在一处或两处出现转折，血药浓度呈现先快后慢的衰减曲线，可初估为二室或三室模型，拟合双指数或三指数方程（方程式4-5或4-6）;? 血管外给药后的房室模型可根据 C-T曲线中吸收后相的曲线形状加以估计，如吸收后相曲线为一直线，则可估计属于口服一室模型，拟合双指数方程（方程式4-7）。; 应注意的是，一个静脉注射为二室模型的药物，如果分布速率并不十分快，其口服吸收曲线可能表现为口服一室模型，这是因为缓慢的分布相为吸收相所掩盖；如该药分布十分迅速，则可表现为口服二室模型。 散点图法简单，但比较粗糙，不够准确，需采用以下方法进一步确证。 ; 2.残差平方和或加权残差平方和判断法 将C-T数据分别按一室、二室或三室模型拟合，求出相应的C-T方程式），然后按此方程式计算出不同时间的理论血药浓度，称之为计算值，实测值与计算值之差称为残差，求出S或Sw和，S越小说明计算值与实验值契合程度就越高，因此，拟合的房室模型中，S或Sw最小者即为所求的房室模型。; 例如，以此法算得口服锂盐后按一室和二室拟合的残差平方和分别为0.75和0.00513，后者比前者小146倍，说明患者对锂盐的药代动力学具有二室模型特征。;权重系数的确定有不同的方法,可采用: １ 1/C 1/C 2 多数文献采用1/C2（浓度倒数的平方）进行权重。;3.拟合优度r12值判断法 ;4.F测验判断法 ;5. AIC 判断法（Akaike′s information criterion）;在拟合的房室模型中，AIC小为好，AIC最小的数学方程式被认为是对血药浓度时程的最佳表达，这种统计学方法谓之最低AIC测定（minimum AIC estimation，MAICE）。对于MAICE来说，不要求进行Ｆ测验及显著水平测定。如按Re及AIC判断结果不一致，而Re相差不大时，以AIC为判定标准。;6.其他 ;三、??例 ;表4-1 大鼠尾静脉注射石吊兰素15mg.Kg-1后的血浆药物浓度 ; 为验证房室数，曾用F 测验值、加权残差平方和Sw、拟合度r12值，F 测验值及AIC等方法对于一室及二室的契合程度进行了比较。具体步骤如下： ? 由表4-1所列数据经最小二乘法分别按一室及二室模型拟合曲线，得相应的药-时曲线方程式： C=235.170e－0.026t （一室） C=210.86e－0.222t+164.36e－0.020t （二室） ? 按上述C-T方程式分别标出两种模型不同时间的血药浓度，谓之血药浓度的计算值 ，结果见表4-3中的第3栏、第5栏数值。 按方程式4-2和4-3分别求出两种模型血药浓度的测定值Ci与计算值 的残差平方和S（表4-3中的第4栏，第6栏数值）以及加权残差平方和Sw（见表4-4F测验值计算项下）。 ? 将以上数值代入有关公式计算r12值、F值及AIC 值，结果见表4-2。 ;⑸由以上计算结果可知，单室与二室模型比较后 ? SW值以二室为小 ? r12值以二室为大， ? F计算值大于F界值，差异显著 ? AIC值以二室为小 故四种方法均表明大鼠静脉注射石吊兰素后的药-时数据属二室模型。 ;一室;;2. 磺胺异噁唑 ;一室与二室比较后的F测验值F12为488 ，大于F界值（F28（0.01）=8.65），具有显著性，而二室与三室比较后的F测验值F23为0.741，小于F界值（F26（0.05）=5.14），因此，由AIC值及F测验值均表明该药-时曲线拟合二室模型，由图中数据还可以看到，二室模型的Re值远小于一室模型但较三室模型略大，按MAIC法，在以AIC值与Re值进行判断时如有矛盾，以AIC法为准。由本例还可以说明AIC法与F测验值结果相符，因此在用AIC法时可不必进行F测验。; 应说明的是：①房室模型的确定主要取决于该药本身的化学结构及药动学性质，然而，由于实验目的以及实验设计（如采血时间，给药途径，检测方法的灵敏度）等的不同，同一药物也可被判断为不同的房室模型，如头孢孟多(cefamandole)，以往文献报道为二室模型，Aziz等缩短了取样间隔，延长了取样时间（6小时，取样15次）以及应用高灵敏度的HP