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PAGE  PAGE 12 高分子材料在肿瘤治疗中的应用 第一节 概 述 在药物制剂领域中，高分子材料的应用具有久远的历史。人类从远古时代在谋求生存和与疾病斗争的过程中，广泛地利用天然的动植物来源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等作为传统药物制剂的黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。上世纪30年代以后，合成的高分子材料大量涌现，在药物制剂的研究和生产中的应用日益广泛。可以说任何一种剂型都需要利用高分子材料，而每一种适宜的高分子材料的应用都使制剂的内在质量或外在质量得到提高。上世纪六十年代开始,大量新型高分子材料进入药剂领域,推动了药物缓控释剂型的发展.这些高分子材料以不同方式组合到制剂中,起到控制药物的释放速率,释放时间以及释放部位的作用。 随着众多不同作用机制的抗肿瘤药物的发现和肿瘤治疗技术的发展需求,抗肿瘤药物的缓控释给药系统以及靶向给药系统越来越成为药物制剂研究的热点课题。根据肿瘤发生和发展过程的生物学特征,研究者提出了不同的肿瘤靶向给药策略,如利用通透性增强与滞留(EPR) 效应、单抗识别、受体介导、血管生成机制等;许多新的高分子材料和给药载体已应用于抗肿瘤药物靶向给药系统的研究之中,其中代表性的给药系统有脂质体、纳米粒、微粒、纳米乳、聚合物胶束等。本章节参考某些期刊文献的基础上主要讨论高分子材料作为抗肿瘤药物的缓释控释以及靶向肿瘤给药载体的新进展。 药 物 （基 因） 疾病要求 速释、缓释、延时、脉冲 控制给药速率 定时 一级靶向：器官、组织靶向 二级靶向：特定细胞靶向 三级靶向：细胞内靶向 给药系统 控制给药部位 定位 药物作用 位点 图1 给药途径(方式) 第二节 高分子材料在缓控释抗癌给药系统中的应用 在缓控释制剂中，高分子材料几乎成了药物在传递、渗透过程中的不可分割的组成部分。一种新辅料的应用，可开发出一大批制剂产品，并促进一大批制剂产品的质量提高，取得十分显著的经济效益和社会效应。缓控释制剂作用机理有多种，制备工艺也千差万别，因此有多种不同的分类方法。粗略说来，有下列几类： 一、贮库型（膜控制型） 控释制剂该类制剂是在药库外周包裹有控制释药速度的高分子膜的一类剂型,根据需要,可以制备成多层型,圆筒型,球型或片型的不同形式,并有相应的制备方法。 （一）微孔膜控释系统 在药物片芯或丸芯上包衣，包衣材料为水不溶性的膜材料（如EC、丙烯酸树脂等）与水溶性致孔剂（如聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮）的混合物。制剂进入胃肠道后，包衣膜中水溶性致孔剂被胃肠液溶解而形成微孔。胃肠液通过这些微孔渗入药芯使药物溶解，被溶解的药物溶液经膜孔释放。药物的释放速度可以通过改变水溶性致孔剂的用量来调节。 （二）致密膜控释系统 这种膜不溶于水和胃肠液，但水能通过。胃肠液渗透进入释药系统，药物溶解，通过扩散作用通过控释膜释放。药物的释放速度由膜材料的渗透性决定，选用不同渗透性能的膜材料及其混合物，可调节释药速度达到设计要求。常用膜材料有EC，丙烯酸树脂RL、RS型、醋酸纤维素等。 （三）肠溶性膜控释系统 这种膜材料不溶于胃液，只溶于肠液，如肠溶性丙烯酸树脂，羟丙甲纤维素酞酸酯等。为了达到缓控释目的，这类膜材常常与其它成膜材料混合使用，如不溶性的EC，水溶性的HPMC等。在胃中药物释放很少或不释放，进入小肠后，肠溶材料溶解，形成膜孔，药物可通过膜孔的扩散作用从释药系统释放。药物的释放速度可通过调节肠溶性材料的用量加以控制。如采用丙烯酸树脂肠溶Ⅱ号、HPMC、EC等不同配比，制成的硫酸锌包衣颗粒，其体外释放时间可达24小时。 二、骨架型（基质型）控释制剂 该类制剂制备简单,不需控释膜,将药物直接分散在高分子材料形成的骨架中,药物释放速度取决于骨架材料的类型和药物在该材料中的扩散速度。如以PVA和PVP为骨架的硝酸甘油贴膏，以HPMC为骨架材料的各种缓释片剂、以HPC/Carbopol为粘附材料的黏膜粘附制剂等。 （一）不溶性骨架缓控释系统 采用无毒塑料如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷等作为骨架基质材料，加入药物，再用丙酮等有机溶剂为润湿剂制成软材，制粒，压片。这些材料口服后不被机体吸收，无变化地从粪便排出。应用这类材料制成的释药系统一般适合于水溶性药物。如国外有用聚氯乙烯制成的硝酸异山梨酯、硫酸奎尼丁控释片上市。 （二）亲水凝胶骨架缓控释系统 采用亲水性高分子材料为片剂的主要辅料，如甲基纤维素、羟丙甲纤维素（K4M，K15M、K100M）、Carbopol，海藻酸钠，甲壳素等，这些材料的特点是遇水以后经水合作用而膨胀，在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用通过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的作用而被延缓。材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。有报道研制了一种双氯芬酸钾水凝胶骨架