西南大学药物化学课件-第5章 前药原理.ppt

在药物设计中前药原理是一种最常用的对先导化合物代化的原理。;前药概念最早由Albert于1958年提出:“前药是经生物转化后才显示药理作用的化合物”。 但是这个定义过于广泛，既包括了一些天然存在的前药 (例如可待因在体内转化成为吗啡发挥麻醉作用)，又包括了本身具有生物活性的分子经有意识结构修饰而得到的前药。;第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。 ;前药与药物制剂的区别: 药物制剂主要是改变药物的物理性质，使之更容易发挥药效，它并不改变药物分子的化学结构。 而前药相对母药来讲是一个具有新化学结构的分子。;前药设计原理是指为改善药物分子(通常称为母药)在体内传输性质方面的缺陷，在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前药。;而药物在药代动力学相，药物在吸收、分布、代谢和排泄过程中主要会面临如下问题: (1) 药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，吸收不完全; (2) 由于“首过效应”，药物的生物利用度低; (3) 药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用; (4) 药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用; (5) 药物分布靶向性差。;合理的前药设计主要分为3个步骤: ?首先是要明确前药设计需克服的主要问题， ?其次要确定药物产生最佳疗效所需要具有的理化性质 ?最后选择合理的结构修饰方式使药物具有合适的理化性质并能在作用部位释放出母药。;(9) 消除特殊味道及不适宜的制剂性质等多种目的;5.1.5、前药设计方法;除了应用体内多种酶系促使前药向母药转化，生理条件下的pH(pH7.4)也可以用来释放母药。此时，前药应在生理pH下高度不稳定而释放母药，而在其他pH时又表现出较高的稳定性，N-曼尼希碱类前药就是一个典型例子。然而对于这些通过化学催化释放 (非酶促)母药的前药来说，其固有的不稳定性可能会给制剂带来一定难度。;醇类羟基是容易代谢的基团，药物设计中常常把羟基酸化，可采取形成酯、缩醛或缩酮、醚等的???式，以延长药物的半衰期，改变药物的溶解度及生物利用度等方面的性质。;前药设计的主要方法如下：;前药的分类: 5.2 载体前药? (carrier-linked prodrugs) 5.3生物前体药物 (bioprecursors prodrugs) 5.4 协同前药或称孪药 (twin drugs)。; 载体前药是将活性分子与运转部分暂时连接，转运部分常具有亲脂性，在适当的时候通过简单的水解反应将运转部分与原药分开。这样的前药没有活性或只有较低的活性．运转部分应该无毒，并能够保证有效的动力学释放活性分子。 ?;5.2.1.1 酯类前药;5.2.1 载体前药 (小分子载体前药) ;Date;(1)羧酸酯前药 ;戊昔洛韦生物利用度比阿昔洛韦高3～5倍, 现已成功取代阿昔洛韦成为治疗带状疱疹和生殖疱疹的一线药物 ; 依那普利酸由于存在两个羧基，极性太大影响口服．依那昔利酸经单酯化反应生成单乙酯前药依那普利(1984年上市)，增加了其脂溶性。依那普利在体内代谢水解，游离出羧酸基，可以选择性与活性中心亲和，为一很强的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。; (2)甘油酯前药;口服抗淋巴瘤药物苯丁酸氮芥经甘油二酪酯化成棕榈酸甘油酯前药(有利于靶向传输)，以播散的淋巴白血病小鼠为模型，口服前药小鼠的存活时间延长．药代动力学研究表明，前药的淋巴转运为给药剂量的26％，而母药仅为3.4％。;氨基类药物经碳酸衍生物酰化制成氨基酸酯前药; 醇、烯醇和酚羟基类药物经磷酰化得磷酸酯前药：; 抗原虫药甲硝唑对螨虫有很好的杀灭作用，是药用化妆品肤螨灵的主要成分，但它在水中溶解度小，往往在药中析出，有沙粒感，制成磷酸酯钠盐，在水中溶解度就大大提高了。;醇、烯醇和酚羟基类药物经磺酰化得磺酸酯前药：;5.2.1.2 酰胺类前药;胺类药物经酰化得酰胺前药：;磺胺类药物经酰化得磺酰胺前药：;5.2.1.3 胺和季铵型前药;制成前药呋喃氟尿嘧啶(喃氟啶)后，可以口服给药，t1/2达到5h，而且毒性仅为母药的1/4～1/7。 ;(2)季铵型前药 ;Date;酮类药物经缩酮化得缩酮前药： ; 许多酰胺、亚胺、内酰胺及其他酸性类似物与适当的醛、胺反应，得到相应的曼尼希 碱，可获得理化性质较好的前药。;5.2.2 双前药 ;一般的思路： 使体外足够稳定的双前药在体内先经酶解成前药，然后经酶或非酶分解迅速释放出母体药物，从而发挥药效。;(1)双酯双前药 ;(2)缩醛双前药 ;(3)氨基磷酸酯双前药 ;FdU和Ara-C芳香氨基酸磷酸二酯前药的抗肿瘤研究表明，P－N键在内源性