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第八章 抗 生 素 Antibiotics;抗生素定义;来 源;抗生素的作用机制 ;第一节：β-内酰胺类抗生素;一、基本结构特点和作用机制;1. β-内酰胺类抗生素的分类 ;2. β-内酰胺类抗生素的化学结构特点; 所有β-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。细菌细胞壁的主要成分是黏肽，是具有网状结构的含糖多肽，由N-乙酰胞壁酸、N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚糖物经交联而成。 ;4. β-内酰胺类抗生素的选择性;二、青霉素类;青霉素的构效关系;青霉素钠 ;青霉素钠 ;青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可以认为它是由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成，也可以看成由Cys、Val及侧链构成。;penicillins类化合物的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张力都比较大。 另外，benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂，当进攻试剂来自细菌则产生药效，当进攻试剂来自其他情况则导致benzylpenicillin失效。 ;A . 青霉素G的化学性质;稀酸溶液中（pH 4.0）室温条件：侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻b-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸（penillic acid），penillic acid可经进一步分解生成青霉胺（penicillamine）和penilloaldehyde。 ;碱性条件（或酶的作用）：碱性基团或酶中亲核性基团向b-内酰胺环进攻，生成青霉酸（penicilloic acid）。penicilloic acid加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸（penilloic acid），遇二氯化汞后，penilloic acid 进一步分解生成penicillamine和penilloaldehyde。;B. 临床应用及特点;2. 半合成青霉素;半合成青霉素; 得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种。①酰氯法：是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性（pH 6.5~7.0）条件下进行；②酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；③DCC法：将侧链酸和6-APA??有机溶剂中进行缩合，以N，N′-二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。;2.1 耐酸青霉素;2.2 耐酶青霉素;2.2 耐酶青霉素;2.3 广谱青霉素;2.3 广谱青霉素;本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R构型。 amoxicillin和ampicillin具有相同的抗菌谱，对革兰阳性菌的抗菌作用与penicillin相同或稍低，对革兰阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。 ; 临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于?-内酰胺环对碱不太稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进行成盐反应时，必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成青霉素，可通过与有机酸盐（如乙酸钠等）反应成盐 。;三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素;?-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素;头孢菌素可进行结构改造的部位有以下四处： ;从结构看稳定性;2.头孢菌素的化学性质;3. 半合成头孢菌素的合成方法;化学名:（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐 Sodium(6R，7R)-3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[(2Z)-(2-amino-4- thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate ;头孢噻肟钠;cephalosporins在构效关系某些方面与penicillins极为相似，归纳有下述几个方面： ;四、非经典的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂;(一)氧青霉烷类和青霉烷砜类; 克拉维酸(棒酸)　属于氧青霉烷类 第一个用于临床的“自杀性”的β-内酰胺酶抑制剂。 作用机制：能与β-内酰胺酶的催化中心进行反应，形成的酰化酶难以水解，使β-内酰胺酶失活。 抗酶性强，对G＋和G－菌产生的