第十二章_嘌呤代谢最终版本_王忠超、孙晓娟.doc

第十二章 嘌呤代谢系统 第一节 概述 嘌呤代谢是指核酸碱基腺嘌呤及鸟嘌呤等的嘌呤衍生物的活体合成及分解。动物，其嘌呤化合物几乎全部氧化为尿酸，分别以不同形式而排出。人体尿酸主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤，经酶的作用分解而来。为了了解尿酸的生成机制，首先要了解嘌呤代谢及其调节机制。 一、 嘌呤代谢调节 嘌呤代谢速度受1-焦磷酸-5-磷酸核糖(PRPP)和谷氨酰胺的量以及鸟嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸对酶的负反馈控制来调节。次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶和黄嘌呤氧化酶，为嘌呤磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶，是嘌呤代谢过程中的关键酶，它们的作用点见下图12-1。 注：E1：磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶；E2：次黄嘌呤脱氢酶；E3腺苷酸代琥珀酸合成酶；E4次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶；E5黄嘌呤氧化酶；→表示负反馈控制。 由核酸分解代谢为尿酸是一个十分复杂的过程，主要有以下三种生成途径：(1)核酸→鸟嘌呤核苷酸→鸟嘌呤→黄嘌呤→尿酸。(2)核酸→腺嘌呤核苷酸→腺嘌呤→黄嘌呤→尿酸。(3)5-磷酸核糖+ATP→次黄嘌呤核苷酸→次黄嘌呤→黄嘌呤→尿酸。 此乃尿酸生成的一个总轮廓，中间有许多环节已被省略，在尿酸生成的过程中，有多种酶的参与和调节。但从上述尿酸生成的简要过程中可以看出，嘌呤是尿酸生成的主要来源。因此，嘌呤合成代谢增高及(或)尿酸排泄减少均可造成血清尿酸值增高。 生物化学研究表明，人体体内约有8种酶参与了尿酸的生成过程，其中有7种酶均促进尿酸生成，它们包括：①磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶；②磷酸核糖焦磷酸合成酶；③腺嘌呤磷酸糖核糖苷转移酶；④腺苷去胺基酶；⑤嘌呤核苷酸磷酸酶；⑥5-核苷酸酶；⑦黄嘌呤氧化酶。这些酶的活性增加时，尿酸生成即增加；在这些酶中，以黄嘌呤氧化酶最为重要。另一种次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，其作用和上述7种酶正好相反，当其活性增强时可抑制尿酸生成，活性减弱时则尿酸生成增加。酶缺陷包括某种酶的数量增多或活性增强和某种酶的完全性缺乏或部分缺乏，皆可导致嘌呤合成加速和尿酸生成增多。酶缺陷在痛风发病中占有十分重要的地位，但大多数很难得到证实，仅少数病人可以鉴定出酶缺陷。嘌呤排出物的多样性，可能与在进化过程中发生的酶缺失现象（eezymaphresis）有关[1、2]。对导致过量嘌呤生物合成的机制，有嘌呤代谢酶的数量增多或活性过高，或酶活性降低或缺乏。 二、尿酸代谢的平衡 血清中尿酸浓度，取决于尿酸生成和排泄速度之间的平衡。尿酸是嘌呤代谢的终末产物，体内尿酸的积聚，可见于如下的5种情况：①外源性吸收增多，即摄食富含嘌呤的食物增多；②内源性生物合成增加，包括酶缺陷，如核酸分解加速和嘌呤基氧化产生尿酸增多；③排泄减少，即由肾脏经尿排出减少和由胆汁、胃肠分泌后，肠道细菌分解减少；④体内代谢减少，即尿酸内源性破坏减少；⑤上述综合因素或不同因素的组合。 拥有尿酸(氧化)酶的物种，能将尿酸转化为溶解性较高、更易排出的尿囊素(allantoin)，故血清尿酸水平低而无痛风存在，人和几种类人动物是在进化过程中发生尿酸氧化酶基因突变性灭活的，从这点来说，人类的高尿酸血症是由尿酸分解代谢的先天性缺陷造成[3]。高尿酸血症血清中尿酸浓度取决于尿酸生成和排泄速度之间的平衡，人体内尿酸有两个来源，一是从富含核蛋白的食物中核苷酸分解而来的，属外源性，约占体内尿酸的20%；二是从体内氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解代谢而来的，属内源性，约占体内总尿酸的80%。对高尿酸血症的发生，显然内源性代谢紊乱较外源性因素更为重要。核素示踪研究，正常人体内尿酸池的尿酸平均为1200mg，每天产生约750mg，排出500～1000mg，约2/3经尿排泄，另1/3由肠道排出，或在肠道内被细菌尿酸氧化酶分解。  尿酸值升高有两种情形：其一是体内制造的尿酸太多；另外一种是尿酸排泄不畅，存积在体内而造成的。由以上平衡模式中可以看出，体内通常蓄积了1200 mg的尿酸，每天有一半的尿酸(即600 mg)在进行着新旧交替，当这个平衡瓦解时，尿酸积存，就会引起高尿酸血症，最后变成痛风。痛风发病的先决条件是高尿酸血症。在血液pH 7.4的情况下，血中尿酸以尿酸钠离子形式存在，故高尿酸血症即高尿素钠血症。痛风的一切临床表现，皆由其钠盐从超饱和的细胞外液析出并沉积于组织引起。痛风的肾脏病变除尿酸盐结晶作用外，尚有少数病例是由于尿酸本身的结晶沉淀所致，如急性尿酸性肾病。 正常人血清尿酸钠水平在一个较窄的范围内波动，国内正常男性平均值为339μmol／L(5.7 mg／dl)，女性平均值为256μmol／L(4.3 mg／dl)。正常血尿酸高限男性为417μmol／L(7.0 mg／dl)，女性为357μmol