药物作用的物质基础.ppt

Modern Medicinal Chemistry ;现代药物化学主要内容;主要参考书;本节主要内容;药物按作用方式可分为： 非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药，其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。 特异性结构药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，包括立体空间上互补，电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用引起受体生物大分子构象的改变。 ;受体的概念;受体与配体间的作用主要特征;根据细胞定位;离子通道型受体（ion-channel receptor）;;作用机制;离子通道型受体的三种构象;G蛋白偶联型受体的结构;受体结构的特点;受体结构的特点;受体结构的特点;　; 此类受体的信息转导可归纳为;Ｇ蛋白的类型;G蛋白参与跨膜信息传递的机制;Ras基因; 与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶（TPK,?tyrosine protein kinase)活性，既可导致受体自身磷酸化,又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化，如胰岛素受体?IGF-R?? 表皮生长因子受体(EGF-R)。; 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。;;单次跨膜受体信号转导的蛋白分子;MAP激酶(Mitogen Activated Protein Kinase, MAPK) ;MAPK被激活以后，转移至细胞核内。在核内，它可以使一些转录因子发生磷酸化从而改变胞内基因表达的状态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变。 目前已经知道，MAPK参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，它具有关键性作用。 ;⑴ 受体的结构;核受体结构示意图;⑵ 相关配体 类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等;　;　;(2) 甾类激素受体的分子结构特点;　;(3) 非甾类激素受体和孤儿受体的特点： 　;细胞信息转导物质; 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因 子、胰岛素等） 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等） 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等） 脂酸衍生物（如前列腺素） 气体（如一氧化氮、一氧化碳）等;（一）神经递质;（二） 内???泌激素(又称内分泌信号);（三）局部化学介质（又称旁分泌信号);（四）气体信号 ;其他 ;1.神经传递;细胞外信息物质影响细胞功能的途径;细胞内信息物质;※第三信使;　　; 　; 　cGMP的产生　;：　;受体的调节机制　;　　;* 家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷;家族性高胆固醇血症 　　是一种常染色体显性遗传病, 属受体异常性疾病（receptor-based disease），因受体的数量、结构或调节功能异常，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的异常。 ;亲和力和内在活性学说;;;;;;;;铰链学说;溴丙胺太林;; 激动剂与受体结合和离解都很快，离解速率大于结合速率，短时间可产生多次刺激；拮抗剂结合速率大于离解速率。 解释事实：某些拮抗剂在产生拮抗作用之前有短暂刺激作用。;;可解释： 去甲肾上腺素激活受体活化态，活化态可以在膜表面扩散，与效应器环化酶结合，催化ATP转化cAMP.拮抗剂则不能。 对部分激动剂解释。