药理学-抗真菌药物研究进展.ppt

2012年执业药师继续教育-药理学(2)- 抗真菌药物研究进展;第一部分 概 述 ;2. 全身真菌感染: 由白色念珠菌、新型隐球菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，可危及生命，治疗药物主要为两性霉素B、咪唑类和三唑类抗真菌药； 3. 局部真菌感染: 由念珠菌引起，主要侵犯口腔、肠道或阴道，如鹅口疮、真菌性肠炎及阴道炎等。治疗药物主要为咪唑类药物。;近年来，深部真菌感染呈上升趋势，且病情严重，病死率高。尤其在严重全身性疾病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷疾病等）时，机体免疫功能明显下降，或长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素等药物时更易发生。;二、真菌结构与药物作用机制 真菌结构有细胞壁、细胞膜、细胞核等，按作用机制抗真菌药物可分为四类。 （一）作用于真菌细胞壁 细胞壁起着保护和定型的作用，抑制其组分合成或破坏其结构，可达到抑制、杀灭真菌的目的。哺乳动物无细胞壁，因此对机体影响较小。;根据作用靶位的主要成分，又可分为： ①β-(1,3)-D-葡聚糖合酶抑制剂：以棘白霉素类为代表，抑制真菌细胞壁的基体成分-β(1,3)-D-葡聚糖的合成。 ②几丁质合酶抑制剂。 ③甘露糖蛋白抑制剂。 ;（二）作用于真菌细胞膜 真菌细胞膜含磷脂、鞘脂、固醇和蛋白质。 1．作用于麦角固醇 麦角固醇能稳定细胞膜结构，减小流动性。细菌细胞膜无类固醇，故此类抗真菌药对细菌无效。 （1）唑类：包括咪唑类和三唑类，抑制14α-去甲基酶（14-DM），造成麦角固醇耗竭，真菌质膜结构和功能改变。;（2）多烯类：如制霉菌素、两性霉素B等，分子的疏水部分与麦角固醇结合，破坏了细胞膜的渗透性；分子的亲水部分则在膜上形成水孔，导致真菌电解质和基质外漏而死亡。 （3）烯丙胺类：有萘替芬、特比萘芬等，是真菌角鲨烯环氧化酶（SE）抑制剂，造成酶构象改变而失活，引起角鲨烯的积累和麦角固醇的缺乏。;2．作用于鞘脂 真菌鞘脂的合成中，某些酶是特有的，如鲁司米星等能抑制肌醇磷酰神经酰胺（IPC）合成酶，造成神经酰胺积累，导致质膜和微管结构破坏。 （三）抑制真菌蛋白质合成 1．粪壳菌??类 稳定真菌的非核糖体蛋白延长因子-核糖体复合物，阻断移位，抑制蛋白质合成。;2．Cispentacin类 通过主动转运，在真菌细胞内积累，干扰氨基酸转运和代谢；同时还是异亮氨酸-tRNA合成酶抑制剂，干扰蛋白质合成。 3．Azoxybacilin 影响SO42－同化途径中真菌独有的酶。 SO42－对于真菌自身合成含硫氨基酸是必需的。;（四）抑制真菌核酸代谢 5-氟胞嘧啶（5-FC）在真菌细胞内转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)，5-FU是胸苷酸合成酶抑制剂，通过干扰真菌细胞的嘧啶代谢，即阻断RNA、DNA和蛋白质合成而发挥作用。哺乳动物细胞不能进行此种转化，故5-FC对真菌的作用有选择性。 ;三、真菌的耐药机制 （一）对唑类的耐药机制 1．降低胞内唑类浓度 细胞膜组成改变，阻止药物进入，更主要的是外排泵作用增强，降低胞内唑类浓度而产生耐药。 2．增加靶位水平 基因扩增或相应基因正调节，增加14α-去甲基酶的浓度。;3．改变固醇合成 麦角固醇合成途径中其他酶的改变可以导致耐药。 4．降低与靶位的亲和性 点突变G464S发生在14-DM的血红素结合域，使得药物和血红素中的铁原子的结合发生改变。 5．其他 有些病原真菌能够生成生物膜（分化细胞构成的致密网状物），其上可形成一层胞外基质，成为抗真菌药物有效渗入细胞的物理屏障。;（二）对多烯类的耐药机制 某些真菌的细胞膜中无麦角固醇，对多烯类固有耐药。两性霉素B的耐药性可能是： ① 穿过细胞壁到达细胞膜的屏障改变； ② 细胞膜中麦角固醇含量减少，降低了与细胞膜结合的几率； ③ 真菌细胞对两性霉素B引起的氧化现象敏感性降低。 ;（三）对5-氟胞嘧啶的耐药机制 渗透酶失活使进人细胞的5-FC减少，或负责将5-FC转化为FUMP的酶失活，是导致对5-FC耐药的原因。大部分临床分离的白色念珠菌和新型隐球菌对5-FC耐药是由于发生突变，缺失了胞嘧啶脱氨基酶或URTase。;四、药物作用靶点研究 抗真菌药物的作用靶点是研究热点，包括三个方面： ① 真菌结构成分及代谢产物分析； ② 真菌成分生物合成途径及其相关酶分子的研究； ③ 控制真菌生长和分裂的基因序列分析。;第二部分 全身性抗真菌药;[作用机制] 选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。人体细胞也含固醇类，因此对人毒性大而严重，用药需慎重。细菌细胞膜不含固醇类，故对细菌无效。;[作用和应用];[不良反应];【药物相互作用】 与其他具有肾毒性的药物（如氨基糖苷类、抗肿瘤药物、多粘菌素类、万古霉素等）合用, 可使肾脏的