微生物药物.ppt

第七章：微生物药物;次级代谢产物和初级代谢产物;次级代谢产物是指微生物生长到一定阶段才产生的化学结构十分复杂、对该生物无明显生理功能，或并非是微生物生长和繁殖所必需的物质，如抗生素、毒素、激素、色素等。;微生物药物的生产;;Industrial evolution of penicillin production;抗生素的计量单位： 效价单位：青霉素效价单位为能在50ml肉汤培养基中完全抑制金黄色葡萄球菌菌株发育的最小计量。 一个链霉菌效价单位为能在1ml肉汤培养基中完全抑制大肠杆菌标准菌株所需的最小链霉菌素计量。 除了用效价单位之外，当物质被制成纯净的化学物质时，就可以用质量表示，而且与效价单位之间有一定的换算关系 如1mg青霉素钠盐相当于1667个单位 1 mg链霉菌素碱相当于1000个单位;Zone of Inhibition;诱变育种，玉米浆培养，青霉素工业生产成功，开创了抗生素的时代。 抗生素的快速发展：1992年，16500种微生物次级代谢产物，目前500种/年的速度增加。 20世纪60年代开始，开始寻找具有其他生理活性的次生代谢产物：抗肿瘤（博来霉素、柔红霉素、丝裂霉素等）、抗寄生虫（盐霉素、莫能霉素）、农用抗生素（春雷霉素、赤霉素）、抗病毒抗生素（阿糖腺苷、它利霉素）。 20世纪最后的十年：抗耐药菌抗生素，替考拉宁、雷默拉宁、达托霉素、万古霉素 到目前为止，有8000多种抗生素，2/3是由放线菌（strepomyces）产生的。;1959年，英国科学家Chain用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素G得到6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic acid 6-APA）,开发出耐酶、供口服和注射的苯唑青霉素和抗菌谱广的氨苄青霉素 英国Glanxo公司将头孢菌素C化学裂解生成7-氨基头孢烷酸（1-aminocephaloranic acid, 7-ACA），半合成头孢。目前有60多个品种。 氨基糖苷类：卡那霉素修饰得到阿米卡星、阿贝卡星、地贝卡星；庆大霉素修饰得到异帕米星等 （更好的效果） 大环内脂类：红霉素修饰得到罗红霉素、阿奇红霉素等。（更长的血浆半衰期）;其他生理活性物质;寻找微生物新药的主要途径和方法;平板霉素（Platensimycin）;建立新的筛选模型：已经确认3000个药物作用靶点。 扩大微生物来源：海洋微生物、极端生境放线菌。 运用次生代谢产物生物合成机制，通过菌种改良、发酵工程方法激活沉睡基因。 构建产生新化合物的基因工程菌。;抗生素的应用;7.2 抗生素的分类;抗生素品种从化学结构类别包括： β-内酰胺类（肽类）：青霉素、头孢菌素 环肽类（肽类）： 杆菌肽、环丝氨酸； 糖肽类（肽类）： 万古霉素、博莱霉素； 多肽类（肽类）： 多粘菌素、放线菌素D； 氨基糖苷类（糖类衍生物）： 链霉素、卡那霉素、庆大霉素 大环内酯类： 红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素 四环类： 四环素、金霉素、土霉素； 多烯大环类： 两性霉素B、制霉菌素、杀假丝菌素； 核苷类： 阿糖腺苷、嘌呤霉素、多氧菌素、日光霉素； ;抗生素品种从化学结构类别包括（续）： 聚醚类：盐霉素、莫能霉素；（兽药） 蒽环类： 柔红霉素、阿克拉霉素； 醌类： 丝裂霉素C； 甾体类： 羧链孢酸； 安莎类： 利福霉素； 其他： 灰黄霉素、新生霉素、林可霉素、磷霉素、氯霉素、赤霉素、有效霉素（井岗霉素）。;链霉素;四环素;根据抗生素的生物合成途径分类 氨基酸、肽类衍生物，如青霉素、头孢霉素等寡肽抗生素 糖类衍生物，如链霉素等糖苷类抗生素 以乙酸、丙酸为单位的衍生物， 如红霉素等丙酸衍生物;根据作用谱分: 广谱抗生素，如氨苄青霉素，可抑制G-G+细菌 抗G+菌的抗生素：如青霉素 抗G-菌的抗生素：如链霉素 抗真菌的抗生素：如制霉菌素 抗病毒的抗生素：如四环类抗生素 抗癌抗生素：如阿霉素（Adriamycin);按照作用机制分类 抑制细胞壁合成的抗生素 影响细胞膜功能的抗生素 抑制病原菌蛋白质合成的抗生素，如四环素 抑制核酸合成的抗生素如丝裂霉素C; N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 粘肽合成酶 N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物;——影响胞浆膜通透性——; 喹诺酮类 抑制DNA回旋酶→ 复制受阻 → DNA合成↓ 利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻 →mRNA↓;氨基苷类 → 影响蛋白质合成全过程 四环素类 → 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类;抗生素按化学结构的分类;青霉素G;;β-内