新药研发临床安前全性评价.ppt

新药的非临床安全性评价;新药的安全性及有效性;毒理学研究;评价目的;具体问题具体分析——品种特点 最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究） 执行GLP 毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡——重在“评价” 药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性 说明书：“严进”、“宽进”;何谓具体问题具体分析？;药理学研究;主要药效学研究;一般药理学（General Pharmacology）研究; 追加的 补充的 可免做的;药物在体内的处置，ADME的过程及特点 吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Excretion）　 ;血药浓度－时间曲线 药代动力学参数的估算（见后） 药物的吸收 药物的分布 药物的排泄 尿粪排泄 胆汁排泄 物料平衡（Mass Balance） 药物与血浆蛋白的结合 代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响;血药浓度－时间曲线下面积（AUC） 半衰期（t1/2） 吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 表观分布容积（Vd） 清除率（CL） 生物利用度（F）;药代动力学研究;药代动力学研究;毒理学研究;一次或24小时内多次给予　 动物 给药途径 阴性对照组 判断安全范围;急性毒性研究;急性毒性研究试验方法;相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验（生产）　　 ;支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需动物长期毒性研究的最短给药期限;检测指标 ;局部用药特殊毒性研究;刺激性;过敏性;溶血性;免疫毒性研究;免疫毒性研究;鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 （Ames试验） 阴性及阳性对照 S9代谢激活 中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验 空白、溶剂、阳性对照 S9代谢激活 啮齿动物（小鼠）微核试验 阴性及阳性对照;Ⅰ段 一般生殖毒性试验 雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等 雄性生育能力 Ⅱ段 致畸敏感期毒性试验 胚胎毒性和潜在的致畸性 Ⅲ段 围产期毒性试验 子代动物;致癌性研究;具有精神神经??用的药物需要提供 身体依赖性试 镇痛药、镇静催眠药 催促试验 诱导试验 自然戒断试验或替代试验 精神依赖性试验 自身给药;科学的，“case-by-case” 的设计思路 通过药理作用来选择相关动物 可采用一种动物 免疫原性非常重要 遗传毒性通常不要求 代谢研究通常不要求 两年的致癌性试验通常不要求 没有仿制品？;