.15(終版)第十三章 急性毒性試验.ppt

*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*; 小动物如啮齿类要求做出 LD50； （药物毒性很小做不出 LD50 时，可用最大药物浓度、最大给药体积进行最大耐受量试验）； 大动物如犬可测定单次给药的近似致死量和最 大耐受量。;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;毒性 分级;*;*/20;*;*;*;*;*/20;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*; 通过上述预试验找出药物使 10%~90% 实验动物死亡剂量的大致范围 , 再据此确定正式试验的具体分组方案,此时可按下式求算组间距（i 值）。 或;*;*;*;*;*;例如在此例中结果为：;例如在此例中结果为：;例如在此例中结果为：;*;例如在此例中结果为：;*;*;*;*; 小鼠每组 10 只 ( 雌雄各半 )，大鼠不应少于 6~8 只。;*;动物;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;(1) S 形曲线由常态分布曲线累积而来, 当剂量被转换为对数值(X)后，反应几率(P)与X遵循常态分布。;*;*;4. 剂量对数值与几率单位之间呈直线关系;根据常态曲线中的均数、标准差与曲线面积下面积的关系，即在该分布曲线下，如把使一半受试个体出现反应的剂量作为中位数剂量，并以此为标准划分若干个标准差，则在其两侧1个、2个或3个标准差范围内分别包括了受试总体的68.3%、95.5%和99.7%。将各标准差的数值均加上5即为概率单位。（Bliss）;1. 剂量与死亡率之间呈偏态分布曲线关系 ;*;*;　这些方法各有其优缺点： 有的计算简便但结果粗略； 有的结果较精确但计算过程繁琐， 有的对实验设计要求高； 有的应用范围较局限。 因而对具体方法的选择应结合工作目的和要求来考虑。 我国《新药临床前毒理学研究指导原则》推荐使用 Bliss 法。;1. 孙氏改进寇氏法（点斜法）;　　 优点：计算简便且比较精确， 可计算 LD50 的全部参数； 缺点：对实验设计要求比较严格。 ;*;*;*;*;*;2. Bliss 法; （1）可求 LD5~LD95； （2）对实验设计要求不严，剂量任意。各剂量组间以是等比级数，也可为等差或不等距的数值，只须有死亡率在 50% 以上及以下组出现； （3）数理严谨，结果精确。;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;一、最大给药量法测定;一、最大给药量法测定;二、近似致死剂量法测定;*;*;; 固定剂量的预试验： 正式试验：; 固定剂量的预试验： 5, 50, 500, 2000（或5000）mg/kg 正式试验; 固定剂量的预试验： 5, 50, 500, 2000（或5000）mg/kg 正式试验;正式试验的结果评价;优点：节省实验动物 观察毒性表现 估算LD50及其可信限;限度试验 ;限度试验;限度试验;限度试验;四、上下法测定（阶梯法，序贯法）;四、上下法测定（阶梯法，序贯法）;四、上下法测定（阶梯法，序贯法）;四、上下法测定（阶梯法，序贯法）;四、上下法测定（阶梯法，序贯法）;四、上下法测定（阶梯法，序贯法）;四、上下法测定（阶梯法，序贯法）;四、上下法测定（阶梯法，序贯法）;使用默认剂量级数因子时，剂量可从以下序列中选择： 1.75， 5.5， 17.5， 55， 175， 550， 2000mg/kg; 如果没有受试药的致死估计值，应该从175mg/kg开始； 如果预期动物对该受试物的耐受程度变化很大（即估计斜率小于2.0），那么开始试验前应考虑增加剂量级数因子超过按对数剂量计算的默认值0.5（3.2+0.5）； 同样，对于已知斜率很陡的受试物，应选择小于默认值的级数因子。;;;自学;*; 非致死性反应的转归问题主要涉及到反应 是否可逆。;*; 在药物安全性评价中，了解毒性作用是否可 逆是非常重要的，如在实验动物中观察到不可逆 反应，则应注意这一不可逆反应外推至人时是否 存在。;Evaluation only.