04擬膽碱药和 抗胆碱药 (修订).ppt

第十章 拟 胆 碱 药 和 抗 胆 碱 药;知识目标：;能力目标：;拟 胆 碱 药 和 抗 胆 碱 药;概述 乙酰胆碱 ACh是来自于躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质物质。 乙酰胆碱生物合成 在突触前神经细胞内被合成，首先将丝氨酸（Serine）脱酸，然后甲基化，最后乙酰化而形成，是内源性生物活性物质。 乙酰胆碱的失活 被乙酰胆碱酯酶催化 水解为胆碱和乙酸而失活 ;第一节拟 胆 碱 药; 拟胆碱药（Cholinergic Drugs）是一类作用与乙酰胆碱相似的药物，根据作用机理可分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂和作用于乙酰胆碱酯酶的抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂。;相关链接;CH3; 胆碱受体激动剂分为M胆碱受体激动剂和N胆碱受体激动剂，是分别模拟乙酰胆碱与胆碱能受体结合而产生生理活性，是基于??乙酰胆碱的结构改造发现的。 因为乙酰胆碱对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产生广泛的不良反应，且性质不稳定，所以无临床实用价值，不能成为治疗药物。;ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被 水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 15;相关链接;结构修饰改造后的代表药物;常见的胆碱受体激动剂（拟胆碱药）;乙酰胆碱分子三个部分 季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基;;乙酰氧基部分 活性下降 –为丙酰或丁酰基等取代 抗胆碱作用 –当乙酰基上氢原子被芳 环或较基团取代后 增加稳定性和作用时间 –以不易水解的基团取代乙酰氧基 –酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素;氨甲酰基的作用 不易被化学和酶促水解 –由于氮上孤电子对的参与 –羰基碳的亲电性较乙酰基为低;相关链接;;硝酸毛果芸香碱 Pilocarpine Nitrate; 本品又名匹鲁卡品，是从芸香科植物毛果芸香的叶子中提取的一种咪唑类生物碱，本品也可用合成法制得。 性 状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末。易溶于 水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。药用 品为硝酸盐，显酸性（强酸弱碱盐）。有手 性碳原子，具旋光性。 ;稳定性：本品因含咪唑环，对光较敏感，应避光保存本品分子 中含有一个羧酸内酯环，在碱性条件下，可以水解失 活，pH=4时水解速度最慢。本品为顺式构型，受热或 遇碱可发生差向异构化而使药效降低。 ;毛果芸香碱 Pilocarpine;相关链接; 易水解或易氧化的药物往往都有一个相对稳定的pH值，但制备制剂时，还需考虑与生理pH值的差别而引起对机体的影响，如产生刺激性。综合化学稳定性、生理条件和药效等各方面因素，配制硝酸毛果芸香碱滴眼剂时，其pH值应调节为多少？为什么？;本类药物能与水解乙酰胆碱的胆碱酯酶结合，阻碍其水解作用。根据与胆碱酯酶结合程度不同，可分为可逆性抗胆碱酯酶药与不可逆性抗胆碱酯酶药。 可逆性抗胆碱酯酶药有毒扁豆碱（Physostigmine）、溴新斯的明、溴吡斯的明和氢溴酸加兰他敏等； 不可逆性抗胆碱酯酶药（如有机磷农药）使乙酰胆碱在体内大量堆积，产生一系列中毒症状，故无临床价值。 而胆碱酯酶复活剂能水解磷酸酯键，使已经中毒的胆碱酯酶重新恢复活性，可用于解救有机磷农药中毒；胆碱酯酶复活剂有碘解磷定（Pralidoxime iodide）和氯解磷定等。;相关链接;可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂; 毒扁豆碱（Physostigmine） 西非洲出产的毒扁豆中生物碱 –是临床上第一个抗胆碱酯酶药 在眼科使用多年，治青光眼 –因选择性低，毒性较大，现已少用 易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 –不具季铵离子，脂溶性较大 –急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂;O;溴新斯的明 Neostigmine Bromide;;结构特点;发展 对毒扁豆碱的结构简化;性 状：本品为白色结晶性粉末，味苦。易溶于水，可溶 于乙醇，几乎不溶于乙醚。 稳定性：本品一般条件下较稳定，但与强碱共热，酯键 水解成二甲氨基甲酸和间二甲氨基酚。前者可 进一步水解成具氨臭的二甲胺，且使湿润的红 色石蕊试纸变蓝；后者可作为偶合试剂与重氮 苯磺酸试液作用生成红色偶氮化合物